简介
托品酸是消旋山莨菪碱合成所需要的重要中间体，同时是合成的消旋山莨菪碱中可能存在的杂质之一。托品酸也可由山莨菪碱在体内代谢转化产生。《中国药典》2010年版中未规定消旋山莨菪碱及其制剂中托品酸的限量范围。我们在对盐酸消旋山莨菪碱注射液的国家评价抽验工作中发现，盐酸消旋山莨菪碱注射液中存在的未知杂质，经液-质、氢谱和碳谱进行结构确认，即为托品酸。检验结果表明，国内14个企业生产的共计193批次的盐酸消旋山莨菪碱注射液中杂质托品酸的含量分布在0.5%～3.0%内。目前国内外对于托品酸的遗传毒性研究较少，致突变研究尚未见文献报道。鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）能够较为灵敏地进行受试物致突变性的检测，广泛应用于药物的安全性评价研究工作[1]。
托品酸的性状
致突变性
实验结果表明，在非活化条件下，2500～5000 μg/皿的托品酸对鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98和TA100具有致突变作用；而在活化条件下，2500～5000 μg/皿的托品酸仅仅对TA98具有致突变作用。说明体外活化系统S₉可明显降低托品酸致菌株突变的作用，体外活化系统对托品酸起了消除和转化的作用。有文献报道，托品酸在加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）的条件下，可以被NAD作用生成苯基丙半醛，后者不稳定，释放出CO₂，变成稳态的苯乙醛而降低毒性。另外，在加或不加活化条件下，托品酸均未使TA102发生突变，说明托品酸的致突变作用机制为诱导组氨酸靶基因中鸟嘌呤-胞嘧啶（G-C）位点碱基置换和移码突变而非腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）位点的碱基置换和移码突变。
《中国药典》2010年版中未规定消旋山莨菪碱及其制剂中托品酸的限量范围。我们在前期研究中发现了盐酸消旋山莨菪注射液中杂质托品酸的含量范围，且其随药物储存期的延长而不断增加；本试验结果也表明，托品酸在2500 μg/皿的剂量水平以上可使鼠伤寒沙门氏菌发生回复突变而具有致突变性。因此我们建议，《中国药典》应规定盐酸消旋山莨菪注射液中托品酸的杂质限量[1]。
参考文献
[1] 曲见松,陈德俊,赵岩,等. 托品酸的致突变机制研究 [J]. 中国药房, 2014, 25 (09): 803-805.