介绍
醋丁洛尔(Ac)是一种β肾上腺受体阻滞剂，用来治疗高血压、心律不齐或心绞痛。该药于1999年被美国DA批准上市，和许多其它β受体阻滞剂药物一样，耳前，该药仍以混旋的方式给药。醋丁洛尔的β受体阻滞活性主要来自于其S-构型的对映体和它的代谢物$-型的二醋洛尔(Dc)。最常见的不良反应为疲乏、头痛、胃肠道不适和眩晕。发生心动过缓(<48次／min)较为罕见。此药可致有Arthus Ⅲ型过敏反应，也常产生抗核抗体。
图一 醋丁洛尔
合成
醋丁洛尔的合成分为以下四个步骤：
(1)N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺的合成
在250ml反应容器中，将5.0g对氨基苯甲瞇溶于30ml甲苯中，加入15ml正丁酸，加热至140℃，回流反应6小时后，停止反应。趁热将过量的溶剂和正丁酸蒸出，冷却至室温，用石油醚洗涤所得固体，在乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：1的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂中重结晶，得到6.28g白色晶体，经核磁共振仪测定为-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺，产率：80%。Mp.86-87℃。1HNMR(400MHz,CDC13):δ=1.02(t,J=7.36Hz,3H,CHCH),1.77(m,2H,CHCH2),2.33(t,J=7.36Hz,2H,CHCH2),3.79(s,3H,0CH3),6.86(d,J=8.92Hz,2H,C6H4),7.05(s,1H,N),7.42(d,J=8.92Hz,2H,C6H4).
(2)5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成
在250ml反应容器中，将5.0gN-(4-甲氧基苯基)-酰胺溶于50m1二氯甲烷中，加入10g三氯化铝，再向反应体系中慢慢滴加3.7ml乙酰氯。室温反应24小时，停止反应。向反应体系中加碎冰和浓盐酸，所得固体全部溶解后，分液，用二氯甲烷萃取水相(15ml×3),合并有机相，用水和饱和碳酸钠溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。粗产品在甲苯和乙酸乙酯的体积比为1：1的甲苯和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶，得到4.30g白色固体，经核磁共振仪（瑞士Bruker公司400Hz核磁仪）测定为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮，产率75%。Mp.121-123℃。HNMR(CDC13,400Hz):δ1.02(t,J=7.32Hz,3HD,1.76(m,2H),2.34(t,J=7.36Hz,2H,2.64(s,3H),6.92(m,1H),7.09(s,1H),7.30(m,1H),8.26(m,1H),12,1(s,1H)。
(3)R-5-丁酰胺基-2-(2,3-环氧丙氧基)-苯乙酮的合成
在100ml反应器，将0.3g氢氧化钠溶于10ml水中，加入1.0g 5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮和0.007g苄基三甲基氯化铵，待固体全部溶解，滴加S-环氧氯丙烷1.0ml。温度控制在20-30℃，9小时后，补加氢氧化钠0.15g，S-环氧氯丙烷0.5ml。18小时后，继续补加氢氧化钠0.15g，S-环氧氯丙烷0.5ml。共反应30小时，得到白色悬浊溶液。抽滤，用蒸馏水洗涤产物，真空干燥得到0.93g白色固体，经核磁共振仪测定为R-5-丁酰胺基-2-(2,3-环氧丙氧基)-苯乙酮，收率为74%。
(4)醋丁洛尔的合成
在50ml反应器中，将步骤(3)中得到的0.93gR-5-丁酰胺基-2-(2,3-环氧丙氧基)-苯乙酮溶于5ml异丙胺中，加入1ml水，10-30℃反应8小时，蒸馏除去过量的异丙胺，加入10ml蒸馏水，滴加37wt%的盐酸调节p值为1-2，过滤，滤液用2wt%氢氧化钠溶液调节pH值至10-12，得到0.81g白色固体，经核磁共振仪测定为醋丁洛尔，产率为72%，光学纯度经PLC(日本日立公司)分析，e.e.值为92.2%,所用手性柱为0D-H。Mp.125-126C。[a]20=-2.7(c0.05,methanol)。1HNMR(CDC13,400MHz):δ1.00(t,J=7.36Hz,3H),1.13(d,J=6.08Hz,6H),1.76(m,2H),2.33(t,J=7.32Hz,3H),2.62(s,3H),2.78(m,1H),2.94(m,2H),4.08(s,3H),6.94-7.88(m,3H),7.33(s,1H)[1]。
图二 醋丁洛尔的合成
药理作用
醋丁洛尔是一种心脏选择性β肾上腺素受体阻滞药，兼有内源性拟交感活性和膜稳定作用。根据哮喘患者用药后支气管痉挛的程度(用力呼气的容量)判断，它的心脏选择性均弱于美托洛尔和阿替洛尔。其电生理作用与普萘洛尔相似，延长房室结不应期和减慢房室传导，但不影响窦房结恢复时间和心房或心室的有效不应期。
参考文献
[1]中国科学院理化技术研究所.R-或S-醋丁洛尔的不对称合成方法:201010172452.X[P].2011-11-16.