介绍
3-氨甲基-5-甲基己酸(1)是抗惊厥、抗癫痫药物普瑞巴林的重要中间体。主要合成方法如下:①异戊醛与丙二酸二乙酯缩合后,再经与氰化钾加成、氯化钠催化下脱羧、氢氧化钾溶液中水解及催化氢化还原得1,总收率约53%。②氰乙酸甲酯与异戊醛缩合得5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯,再与丙二酸二乙酯经加成、水解和脱羧反应“一锅法”制备3-异丁基戊二酸,然后经脱水、氨解得(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(5),最后经重排制得1,总收率45.8%。③同②法制得3-异丁基戊二酸后,直接与尿素反应得3-异丁基戊二酰亚胺,再经Hofmann重排制得1,总收率59%。④丙二酸与异戊醛经缩合、酯化得5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),与硝基甲烷加成后,经钯炭催化氢化还原及水解得1,总收率55%。
图一 3-(氨甲基)-5-甲基己酸
合成
陈文华[1]参考方法②和④,设计以下方法制备1。丙二酸与异戊醛经缩合、酯化得3。3空间位阻小,易与丙二酸二乙酯发生加成反应,再在浓盐酸作用下直接水解得3-异丁基戊二酸(4),再经脱水和氨解得5,最后经Hofmann重排得1,总收率60.3%(图二)。
第一步：5-甲基-2-己烯酸(2)
将异戊醛(德国OXEA公司,99.0%,31.7kg,368mol)、吡啶(28.4kg,360 mol)、正丙胺(0.5 kg,8.5 mol)加至装有回流冷凝器的反应釜中,加热至50℃,缓慢加入丙二酸(99.5%,36.4 kg,350 mol),约0.5 h加完,加料过程控温≤65℃(有二氧化碳气体放出)。加毕,加热至60～65℃保温反应3 h;再加热至80～85℃保温1 h,至无气泡产生。冷却至室温,滴加浓盐酸(44.6 kg,437 mol),滴毕,静置分层。分去水相,有机层减压(-0.085 MPa)浓缩至内温110℃,得淡黄色油状粗品2(43.3 kg),直接用于下步反应。
第二步：5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)
将上述所得2、无水乙醇(55 kg,1196 mol)和浓硫酸(2.8 kg,28 mol)加至装有回流冷凝器的反应釜中,加热回流反应5 h。减压(-0.085 MPa)蒸除乙醇至内温90℃。冷却至室温,加入水(50 kg),静置分层。弃去水层,有机层中加入水(15 kg),用碳酸钠溶液调至约pH 7,静置分层。水层可回收套用:用浓盐酸调至约pH 1,静置分层,分去水相,有机层减压(-0.085 MPa)浓缩至内温110℃,得油状液体2(1.0 kg)。有机层用无水硫酸钠(3 kg)干燥,过滤,滤液减压浓缩得红色油状物3 (47.5 kg),直接用于下步反应。取少量粗品分离纯化进行结构鉴定。
第三步：3-异丁基戊二酸(4)
将28%甲醇钠甲醇溶液(71 kg,368 mol)、丙二酸二乙酯(59 kg,368 mol)加至装有回流冷凝器的反应釜中,加热回流反应0.5 h。回流条件下滴加上述所得3,1 h滴完,继续保持回流反应4 h。常压蒸除溶剂至内温100℃,加水(50 kg)搅匀,于25～50℃滴加浓盐酸(360 kg,3 534 mol),滴毕,加热回流4 h。常压蒸除水至内温120℃,冷却至35℃,加入甲苯(180 kg)和水(50 kg),搅拌3 min,静置分层。除去水层,有机层减压蒸除甲苯得红色油状粗品4(52 kg),含量93.2%[GC归一化法:色谱柱HP-FFAP (0.32 mm×30 m×0.25μm);检测器氢火焰离子检测器FID;柱温程序升温,起始温度200℃,保持3 min,以5℃/min升至230℃维持6 min;进样温度250℃;检测器温度250℃;载气高纯氮;流速1.0 ml/min;进样量1μl]。直接用于下步反应。取少量粗品分离纯化进行结构鉴定。
第四步：3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(5)
将上述所得4和乙酸酐(89 kg,873 mol)混合,加热回流3 h。冷却后,减压(-0.085 MPa)回收乙酸酐至内温120℃为止。冷却至室温,浓缩物用氯仿(66 kg)溶解后,于20℃将其滴至13.3 mol/L的浓氨水(93 kg,1 368 mol)中(滴完测pH应大于9)。滴毕,保温20～30℃搅拌反应2.5 h。静置分层,有机相回收利用;水相用6 mol/L盐酸调至约pH 1,有白色固体生成。冷却至20℃以下,过滤,滤饼用冰水(30 kg)洗涤,烘干,得白色结晶性固体5(44.8 kg,68.5%,以丙二酸计)。mp 105.8～107℃。
第五步：3-氨甲基-5-甲基己酸(1)
将水(45 kg)加至反应釜中,搅拌下分批加入氢氧化钠(10.6 kg,265 mol),溶解后,冷却至2℃。于0～5℃向上述溶液中滴加溴素(12 kg,75 mol),滴毕于0～5℃保温反应0.5 h。制得溶液A。将水(13.8 kg)加至另一反应釜中,搅拌下分批加入氢氧化钠(2.6 kg,65 mol),溶解后冷却至8℃。于10℃以下加入5(12 kg,64.1 mol),搅拌溶解。控温≤15℃,向上述反应液中加入溶液A。加热至内温35℃,开始快速发热,温度自行升至内温75～85℃,然后自然降温至60℃以下,降温后于50～60℃保温反应1 h,有大量固体析出。再加热至80～85℃保温反应2 h。冷却至室温,用6 mol/L盐酸调至约pH 7,加热溶解,再冷却结晶,得粗品3-(氨甲基)-5-甲基己酸。该粗品用6.8倍质量的异丙醇:水(1:1)溶液重结晶,得白色结晶性固体3-(氨甲基)-5-甲基己酸(9.98 kg,88%),纯度99.5%[HPLC归一化法:色谱柱Shim-pack VP-ODS C18柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相甲醇:0.01 mol/L磷酸氢二钠水溶液(20:80)(用乙酸调至pH 6.5);检测波长210 nm;柱温25℃;流速1 ml/min]。mp 167～167.8℃(文献[1]:166～167.5℃)。1H NMR(400 MHz,D2O)δ:2.81～2.92 (m,2H),2.02～2.24 (m,3H),1.49～1.58(m,1H),1.10(t,J=6.8 Hz,2H),0.76～0.79 (m,6H)。水份(卡氏法):9.78%[1]。
图二 3-(氨甲基)-5-甲基己酸的合成路线
参考文献
[1]陈文华,祁秀秀,尤海烽.(±)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成[J].中国医药工业杂志,2019,50(07):746-748.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2019.07.008.