顺-二环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮的应用

介绍

顺-二环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮（cis-bicyclo [3.3.0] octane-3,7-dione）具有刚性结构的双环二酮，由两个稠合的环戊酮环组成，两个羰基分别位于3位和7位，整体呈现高度对称的构象固定特征。这种稠合方式使得整个分子的构象被完全锁定，不存在构象翻转的可能性，与常见的1,4-环己二酮不同，它不存在椅式构象的快速互变，这一结构特性使其能够控制有机合成中立体化学，尤其在新型抗疟药物三氧喹啉（trioxaquine）的研发中。

图一 顺-二环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮

应用

顺-二环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮在参与环加成、缩合等反应时，能够产生可分离的非对映异构体。

合成三氧喹啉抗疟药

三氧喹啉将青蒿素的活性核心三氧烷环与氯喹的药效基团 4 - 氨基喹啉通过共价键连接，兼具两种药物的作用机制，对氯喹敏感和耐药的恶性疟原虫均表现出优异活性。以顺-二环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮替代第一代三氧喹啉 DU-1102 中使用的1,4-环己二酮，与1,4-二苯基-1,3-环戊二烯的内过氧化物在三氟甲磺酸三甲基硅酯（Me₃SiOTf）催化下，于 - 70℃二氯甲烷溶液中发生缩合反应。反应生成两个非对映异构的外消旋体 (±)-6a 和 (±)-6b，总产率 42%，两者比例为 60:40，可通过硅胶柱色谱（正己烷 / 乙酸乙酯 70:30）实现完全分离。

三氧烷环与环戊烯环以顺式稠合，仅产生 (5R,9R) 和 (5S,9S) 两种构型；同时，在螺环碳原子 C3 处形成一个伪手性中心，导致最终生成四个立体异构体，以两个非对映外消旋体的形式存在。其中，(±)-6a 的过氧键位于 C10-C12-C14-C16 平面与顶端氢原子 H11、H15 同侧，被命名为 exo 外消旋体；(±)-6b 的过氧键则位于平面另一侧，为endo内消旋体。以 (±)-6b 为例，选择性激发 1.79 ppm 处的 H16 质子时，未观察到与 2.94 ppm 处 H11 和 2.87 ppm 处 H15 的 NOE 相关，表明该质子为 H_R；而激发 5.25 ppm 处的 H5 质子时，与 2.28 ppm 处的 H16（H_S）产生更强的 NOE 信号，从而证实 (±)-6b 为 endo 构型。遗憾的是，由于 (±)-6a 中一个 H10 质子与顶端氢的化学位移重合，无法通过 NOE 实验直接确证其结构，最终通过排除法确定其为exo构型。

还原胺化与成盐反应

分离得到的三氧烷 - 酮中间体 (±)-6a 和 (±)-6b 分别与喹啉胺 7 进行还原胺化反应，以三乙酰氧基硼氢化钠（NaBH (OAc)₃）为还原剂，生成对应的三氧喹啉 (±)-8a（DU-1111）和 (±)-8b（DU-1113）。该反应表现出极高的非对映选择性，每个外消旋体仅生成单一的三氧喹啉产物，产率分别为 66% 和 68%。立体化学分析表明，氢负离子从双环戊烷体系的 exo 面进攻亚胺离子，导致氨基喹啉取代基呈现 endo 构型，这与降樟脑和托品酮的还原胺化反应规律一致。

顺-二环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮衍生的三氧烷 - 酮反应活性远低于环己二酮衍生物：(±)-6a 的还原胺化需要 3 周完成，(±)-6b 也需要 1 周，而环己二酮衍生物仅需 18 小时。这一差异源于环戊酮环在还原胺化过程中扭转角约束增加，而环己酮环的扭转角约束则会降低，导致环戊酮的反应活性仅为环己酮的 1/23。为提高药物的水溶性，将三氧喹啉碱与柠檬酸在丙酮中反应，生成单柠檬酸盐 (±)-9a（DU-1112）和 (±)-9b（DU-1114）。¹H NMR 实验证实，质子化仅发生在连接 C13 的氨基上，喹啉环未被质子化[1]。

图二 三氧六酮两种对映异构体消旋体的合成

参考文献

[1]DECHY-CABARET O, ROBERT A, MEUNIER B. Synthesis and stereochemical study of a trioxaquine prepared from cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione[J]. Comptes Rendus Chimie, 2002, 5: 297-302. DOI:10.1016/S1631-0748(02)01383-8.