介绍
阿替美唑盐酸盐（Atipamezole hydrochloride）是一种强效、高特异性且无亚型选择性的 α₂- 肾上腺素能受体拮抗剂，可与 α₂受体的三种亚型以相近亲和力结合，拮抗 α₂受体激动介导的镇静、降压与低体温效应。
图一 阿替美唑盐酸盐
药代动力学
剂量递增试验结果证实，阿替美唑盐酸盐可经颊黏膜有效吸收进入体循环。随着给药剂量从 5 mg 升高至 40 mg，药时曲线下面积（AUC）从 26±4 ng・hr/ml 升至 112±21 ng・hr/ml，峰浓度（Cmax）从 11±3 ng/ml 升至 38±9 ng/ml，但暴露量的升高与剂量并非呈严格正比。剂量校正后的 AUC 与 Cmax 仍存在显著统计学差异，提示高剂量下药物经颊黏膜吸收的相对比例有所下降。在所有剂量组中，药物达峰时间集中在给药后 30~60 分钟，消除半衰期稳定在 1.5~1.6 小时，未随剂量升高发生明显改变，提示药物的消除过程不受给药剂量影响。
图二 药代动力学
以静脉给药为参比，20 mg 剂量下颊黏膜给药的平均生物利用度达 32.5%，而口服给药的生物利用度仅为 1.9%，不足 2%，直接验证了阿替美唑盐酸盐口服后系统暴露极低的核心问题，其原因可归因于胃肠道或肝脏的广泛首过代谢。药代动力学参数显示，静脉给药后药物总清除率为 1.2 L/hr/kg，稳态表观分布容积达 2.9 L/kg，提示药物在体内分布广泛；颊黏膜给药的吸收半衰期约 0.4 小时，吸收速度较快，消除半衰期与静脉给药无显著差异，约为 2.0 小时。从个体差异来看，颊黏膜给药的 AUC 变异系数低于 20%，与静脉给药的暴露变异度相近，说明经颊黏膜吸收的过程稳定性良好，个体差异小，具备临床给药的可控性。
药效学
不同给药途径带来的系统效应差异显著。静脉输注 20 mg 阿替美唑盐酸盐后，受试者血浆去甲肾上腺素浓度升高 5 倍，收缩压与舒张压在给药后 2 小时内升高 7~8 mmHg，同时伴随明显的主观不良反应，包括出汗、唾液分泌增加、寒战、震颤与紧张感，1 名受试者因出现前额压迫感、眼后胀痛与视野缩窄提前终止输注，停药后症状多在 10 分钟内快速缓解，仅头痛可持续 1~2 小时。20 mg 剂量下颊黏膜给药未引起心率、血压与血浆儿茶酚胺的显著改变，仅部分受试者出现短暂的不安、紧张感，程度轻于静脉给药；40 mg 高剂量颊黏膜给药时，主观不良反应发生率有所上升，可出现轻度头痛、腿部不适等症状，但整体仍为轻中度且持续时间短暂。口服给药则未引发任何可观测的系统药效与主观反应，与极低的生物利用度结果一致。这种效应差异主要源于给药后峰浓度的区别。静脉给药后平均峰浓度达 145 ng/ml，而颊黏膜给药仅为 23 ng/ml，平缓的浓度上升过程与更低的峰暴露显著降低了药物的急性系统反应。
安全性
阿替美唑盐酸盐浓度为 100 mg/ml 的颊黏膜喷雾会导致给药部位出现浅表白斑，可在数小时内自行消退，无永久性黏膜损伤，部分受试者伴随给药部位短暂麻木；而 50 mg/ml 的低浓度喷雾未引发明显局部反应，提示通过调整制剂浓度可有效改善局部耐受性[1]。
参考文献
[1]R H ,S K ,M A , et al.Buccal delivery of an alpha 2-adrenergic receptor antagonist, atipamezole, in humans.[J].Clinical pharmacology and therapeutics,1995,58(5):506-11.