5-氟-2-甲基苯甲醛的下游产品

5-氟-2-甲基苯甲醛英文：5-Fluoro-2-methylbenzaldehyde，无色至淡黄色透明液体，有醛类特征气味，脂溶性较好，对空气敏感，易氧化变质。作为含氟芳香醛砌块，用于合成抗炎、抗肿瘤、中枢神经类药物；氟原子改善药物代谢稳定性、靶点结合力；也可合成杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂；还可作为染料、有机光电材料、席夫碱配体合成原料。

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制备中间体1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷基氧基-2-氮杂-1,3-丁二烯：在室温和氩气下向无水四氢呋喃(400mL)中加入1M LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基锂)的THF溶液(420mmol,420mL),接着加入5-氟-2-甲基苯甲醛(58g,420mmol)。将混合物在室温搅拌1小时后,滴加三甲基甲硅烷基氯(53.2mL,420mmol)。然后在冷却冰浴上将混合物的温度降至0℃。向该混合物中一次性加入三乙胺(76mL,544mmol),接着滴加乙酰氯(38.8ml,544mmol)在乙醚(500mL)中的溶液。移开冷却浴且将混合物在室温搅拌过夜。混合物在氨气下用硅藻土快速过滤并减压浓缩滤液,得到粗1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷基氧基-2-氮杂-1,3-丁二烯,其为黄色胶状物，且不经进一步纯化就用于后续步骤[1]。

1-(5-氟-2-甲基苯基)-1-乙醇的合成：冰浴条件下向5-氟-2-甲基苯甲醛(5.00g，0.036mol)的无水THF溶液中逐滴滴加3.0M的甲基溴化镁乙醚溶液(13.3mL,0.04mol),滴加完毕后撤掉冰浴，转移至室温反应1.5h，TLC监测反应进度。反应完成后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取三次后合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压蒸发得到无色油状液体5.03g(90.13％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.15(dd,J＝10.2Hz,2.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3Hz,5.8Hz,1H),6.78-6.75(m,1H),5.03-4.95(m,1H),2.20(s,3H),1.84(s,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)[2]。

4-(6-(4-((5-氟-2-甲基苯甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：向4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(中间物P46;50mg,0.119mmol)于DCM(1mL)中的溶液中,添加DIEA(73uL,0.416mmol)。在环境温度下搅拌溶液10min。添加5-氟-2-甲基苯甲醛(29uL,0.238mmol),随后添加NaBH(AcO)₃(76mg,0.357mmol)。在环境温度下搅拌所得反应混合物12h。反应物用DCM稀释,且用饱和NaHCO₃(aq)洗涤。经合并的有机萃取物用无水Na2SO4(s)脱水,过滤且真空浓缩。通过二氧化硅色谱法(1-10%Me0H/DCM+0.1-1%NH4OH作为梯度洗脱液)来纯化残余物，干净地得到标题化合物(25mg,39%产率)[3]。

参考文献

[1] 霍夫曼-拉罗奇有限公司. 3, 3’-螺二氢吲哚酮衍生物和它们用于癌症的用途:CN201080032540.8[P]. 2012-05-16.

[2] 华东理工大学. 大环类JAK2抑制剂及其应用:CN201910717773.4[P]. 2021-02-05.

[3] 阿雷生物药品公司. 经取代的吡唑并[1,5-A]吡啶化合物作为RET激酶抑制剂:CN201780076283.X[P]. 2019-08-27.