瑞司美替罗(resmetirom,MGL-3196),是一种口服小分子肝脏靶向、选择性甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂。最初由罗氏制药有限公司开发,2008年Madrigal 获得该药的全球开发权。2024年3月15日,美国食品药品监督管理局公布瑞司美替罗获得加速批准上市,可用于治疗伴有肺纤维化的非酒精性肝炎患者,成为首个在规范市场获批上市的非酒精性肝炎(NASH)治疗药物。在前期的临床试验中,瑞司美替罗 安全性和耐受性良好,对THR-α受体无活性,不会影响骨骼或心脏参数。它为数百万患有NASH的患者,特别是那些有显著纤维化且面临严重肝脏不良预后风险的患者提供了有效的治疗选择。
合成进展[1]
路线1为原研专利报道的合成路线,共八步反应(图1)。以3,6-二氯哒嗪(1)和4-氨基-2,6-二氯-苯酚(4)为起始原料,以N,N-二甲基乙酰胺(DMA)为溶剂,碳酸铯为碱,发生芳香环亲核取代反应(SNAr),得到3,5-二氯-4-[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]苯胺(9),再与苯甲酸酐在醋酸(AcOH)中反应,得到3,5-二氯-4-{[(6-氯哒嗪-3-基)氧基]苯基}苯甲酰胺(10)。在100℃,AcOH和醋酸钠(NaOAc)存在下,化合物10与醋酸根发生SNAr反应,经后处理水解异构化后得到N-(3,5-二氯-4-{[(6-氧代-1,6-二氢达嗪-3-基)氧]苯基}苯甲酰胺(11)。在四氢呋喃(THF)中,化合物11与异丙烯基溴化镁和氯化锂在60℃下发生Michael加成反应，得到N-{3,5-二氯-4-[(6-氧代-5-异丙烯基-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)氧]苯基}苯甲酰胺(12),并在氢氧化钾作用下双键异构得到N-{3,5-二氯-4-[(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧]苯基}苯甲酰胺(13),化合物13经氢氧化钾脱苯甲酰基得到6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(6),化合物6在亚硝酸钠、盐酸、醋酸中发生亚硝化反应,并和N-氰基乙酰尿烷(7)发生缩合反应，一锅得到[2-氰基-2-(2-{3,5-二氯-4-[(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基]苯基}肼亚基]乙酰基氨基甲酸乙酯(8)。化合物8在DMA和醋酸钾(KOAc)混合液中,120℃条件下发生分子内取代反应得到目标化合物瑞司美替罗(1)。该路线步骤多,总收率较低。同时需使用格氏试剂引入异丙基官能团。由于底物中含多个活泼氢，会额外消耗格氏试剂,增加了成本。
路线2共四步反应(图2)。以4-氨基-2,6-二氯-苯酚(4)为起始原料,在亚硝酸钠、盐酸中发生亚硝化反应并和N-氰基乙酰尿烷(7)发生缩合反应,得到化合物14。化合物14在DMA和KOAc混合液中,120℃条件下发生分子内取代反应得到化合物15。随后以N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)做碱；在乙腈中化合物15与3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(3)发生SNAr反应,得到化合物16。在110℃、AcOH作用下,化合物16发生水解异构反应得到目标化合物瑞司美替罗。该合成路线虽然简短但起始物料较为昂贵,且该路线的部分中间体后处理过程较为复杂,需要柱色谱纯化,增加了工艺成本,限制了该合成路线在工业生产中的应用，不适合大量制备。
此外,还有专利报道了瑞司美替罗的另一种合成路线。该路线是以3,6-二氯哒嗪(1)为起始物料,通过5步反应得到目的产物。但该路线合成3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(3)时使用浓硫酸,安全系数低,且硫酸属于易制毒化学品。在制备3,5-二氯-4-[(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧代]苯胺(5)过程中使用高沸点溶剂二甲基亚砜(DMSO),后处理不方便。并且部分中间体需要柱色谱纯化,不适合工业制备。本研究改进后,以路线3制得瑞司美替罗(图3)。以3,6-二氯哒嗪(1)为起始原料,与异丁酸(2)发生自由基反应得到3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(3)。化合物3与4-氨基-2,6-二氯-苯酚(4),在碘化亚铜催化下发生偶联反应得到3,5-二氯-4-[(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧代]苯胺(5)。化合物5发生水解异构反应得到6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(6),化合物6在亚硝酸钠、盐酸、乙酸条件下发生亚硝化反应,并和N-氰基乙酰尿烷(7)发生缩合反应，一锅得到[2-氰基-2-(2-|3,5-二氯-4-[(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基]苯基}肼亚基)乙酰基]氨基甲酸乙酯(8)。以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，化合物8在NaOAc,120℃条件下发生分子内取代反应得到目标化合物瑞司美替罗。
参考文献
[1] 龙欣怡,范为正. 瑞司美替罗的合成方法改进[J]. 化工时刊,2026,40(1):8-12,24. DOI:10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2026.01.002.