2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯的改进合成

西洛多辛(silodosin)，化学名为2,3‑二氢‑1‑(3‑羟丙基)‑5‑[(2R)‑2‑[2‑[2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]‑1H‑吲哚‑7‑甲酰胺，是日本Kissei制药公司研发的a1A受体拮抗药，于2006年5月首次在日本上市，2008年10月经FDA批准在美国正式上市，商品名Urief。西洛多辛临床用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大相关的症状。其中，2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯是合成西洛多辛的关键中间体。

合成方法^[1]

S1、式2化合物的合成

在室温下，将邻溴苯酚(式1化合物17.3g，0.1mol)溶解在100mL DMF中，搅拌条件下依次加入碳酸钾(27.7g，0.2mol)、对甲苯磺酸三氟乙酯(21.8g，0.1mol)，升温至100℃保温反应24h；HPLC检测原料反应完全，加入200ml水，加250mL EA萃取，分液后再用100mL饱和食盐水水洗一次有机层，浓缩干燥，得淡黄色油状物，为式2化合物，24.8g，纯度99.1％，收率97.3％；

S2、式3化合物的合成

在室温下，将式2化合物(25.5g，0.1mol)溶解在150mL乙二醇中，搅拌条件下加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)、氯化亚铜(0.3g，0.003mol)，100℃反应24h，反应完降至室温，加入200ml水，250mlEA萃取，分液后再用100mL饱和食盐水水洗一次有机层，最后浓缩干燥，得到无色液体，式3化合物22.1g，纯度99.4％，收率93.3％；

S3、式4化合物的合成

在室温下，将式3化合物(23.6g，0.1mol)用140mL二氯甲烷溶解，后加入三乙胺(20.2g，0.2mol)、滴加甲基磺酰氯(12.6g，0.11mol)，加完后升温至35℃搅拌反应6h，HPLC检测反应完全后，滴加100ml饱和氯化铵水淬灭，用250mlEA萃取，饱和NaHCO3溶液水洗一次，饱和盐水洗两遍后干燥，浓缩掉大部分溶剂，加入40ml甲醇，0℃析晶10h，过滤后55℃烘干，得固体的式4化合物，2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯31.1g，收率99.0％，纯度99.6％。

参考文献

[1] 滁州市庆云医药有限公司. 一种2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯及其制备方法:CN202411897062.7[P]. 2025-04-04.