背景及概述[1-2]
人体的凝血、抗凝和纤溶是一个动态平衡的过程，通过自身的调节，可以保持正常的自稳态。如果这个过程发生平衡失调，就有可能引起血管内血栓形成，从而导致心脑及周围血管狭窄或阻塞性疾病的发生。因此，临床医生非常重视抗凝药物的应用。但是，半个多世纪以来，华法林一直是临床上唯一可用的口服抗凝药物。虽然其确实有效并且有广泛的适应证，但是这种药物也存在明显不足。
由于其药代动力学和药效学方面的种种缺点再加上与多种药物和食物之间的相互作用，以及不同患者之间生物利用度的显著差异等问题，使得华法林的剂量调整变得非常复杂，并且治疗效果往往差强人意。所以，研制一种替代华法林的口服抗凝药物成为临床上的迫切需求。最近一些临床试验观察了肝素衍生物和Xa因子抑制剂的效果，然而只有希美加群(ximelagatran，Exanta)显示出良好的临床前景，并且已经于2004年6月21日在德国首次上市，其个适应证为：在择期进行的髋关节或膝关节置换术中用于预防静脉血栓栓塞事件(VTE)的发生，其他的适应证正在审批中。
生物特性[1]
希美加群是强有力的直接凝血酶抑制剂美拉加群的非活性衍生物，旨在克服美拉加群口服吸收低及不稳定的缺点。虽然美拉加群在Ki值为2nM时与凝血酶就有很高的亲和力，但美拉加群在肠道的吸收很差(生物利用度为3%～7%，如与食物同时服用仅为1%)。而希美加群口服后迅速并且几乎是完全被吸收，达到血药浓度的时间是0.33h，食物对其生物利用度的影响作用很小。
希美加群的代谢速度很快，半衰期大概是0.34h，大约20%转化成为美拉加群，这一数字的个体差异很小。美拉加群的血药浓度大概出现在口服希美加群后2h左右。希美加群的其他代谢产物数量很少，包括乙基美拉加群和羟基美拉加群，它们产生后即被迅速清除。美拉加群是希美加群的活性代谢产物，是一种竞争性、可逆性的凝血酶活性位点抑制剂，其主要作用包括以下几个方面：
1）对于凝血酶的作用
体外试验证明美拉加群剂量依赖性地减少凝血酶的生成，延长凝血酶达到浓度的时间，在相应的临床浓度可以抑制凝血酶的活性，减小血栓的体积[8]，延长凝血酶时间、凝血酶原时间和部分凝血活酶时间，轻度延长毛细血管出血时间。
2）对血小板聚集的影响
抑制血小板活化和聚集，减少血小板活化标志物的生成，浓度依赖性地减少旁路血小板聚集。
3）对纤维蛋白溶解的影响
缩短纤维蛋白溶解时间，可能增加内源性纤维蛋白溶解活性;抑制羧肽酶前体从而达到增加纤溶的效果。
临床试验[1]
1）矫形外科手术后的血栓预防试验：
矫形外科手术后静脉血栓的发生率很高，但是抗凝治疗又增加了手术部位出血的风险，所以这一直是一个很棘手的临床问题。尽管已经有有效的治疗可用于控制血栓形成，但是迄今为止还无一种口服药物可以成功地在治疗的有效性和出血的风险之间取得平衡。METHRO等一系列试验比较了希美加群与常用的抗凝药物(如达肝素、依诺肝素和华法林)在血栓预防方面的效果和出血并发症的发生情况。
2）深静脉血栓的治疗
深静脉血栓(DVT)的治疗包括两个阶段，即开始应用一种快速起效的抗凝药物如肝素或者低分子肝，然后长时间应用华法林抗凝。希美加群在这两个段都有效，因为其抗凝起效快，所以适合阶段的治疗，再加上长期口服非常方便，所以应该是治疗DVT的理想口服抗凝药物。THRIVE试验观察的是希美加群对急性DVT的治疗效果，这项随机、双盲试验入选的是合并或不合并肺栓塞的DVT患者，随机分为常规治疗组(依诺肝素/华法林组)和希美加群组(36mgbid)，希美加群从诊断DVT起即开始使用，持续6个月，不监测凝血指标，华法林组将目标INR值定为2.5。
3）心房颤动的治疗
众所周知，应用华法林抗凝可以减少心房颤动(房颤)患者大约50%的脑栓塞发生风险。但是，因为华法林的诸多缺点，所以很多需要治疗的患者缺乏必要的依从性。SPORTIFⅢ试验评价了希美加群在房颤患者中的应用价值，这是一项Ⅲ期、随机、开放的临床试验，入选了3410名合并有一项以上脑卒中危险因素的房颤患者。试验的目的是观察希美加群(36mg，bid)在预防房颤患者脑卒中和其他血栓栓塞事件中的作用，对照组为华法林组。
4）心肌梗死的治疗
抗血小板治疗可以减少心肌梗死后再梗、脑卒中或其他血管性死亡的发生率，如果合用维生素K拮抗剂可以进一步降低心血管事件发生的危险性。但是，因为使用华法林需要检测INR并且有可能增加出血的风险，所以这种方法的应用受很大的限制。ESTEEM试验评价的是希美加群在心肌梗死后二级预防中的潜在价值。
不良反应[2]
主要不良反应有：术后贫血、手术部位出血或血肿、胃肠出血、血尿、呼吸道出血、鼻出血、阴道出血、眩晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良、腹痛、尿路感染、肝功能异常、低血压、高血压、心动过速、心动过缓、潮红、红斑疹、大疙性疹、痊痒、发热、外周水肿、尿储留、背痛等。
注意事项[2]
本品不应与维生素K、未分级肝素及其衍生物、低分子肝素、fondaparinux、地西卢定及其他抗血栓药合用。必须严格按照剂量方案用药。治疗期间应严密监测血红蛋白水平，尤其在有出血倾向的情况下。肾功能不全者，本品引起的出血风险增加。老年人和低体重引吏用本品时宜加强监护。尚不宜用于孕妇。
用法与用量[2]
美拉加群3mg(0.3m)L注射剂应在术后4一8小时皮下注射，首剂美拉加群注射的时间应严格控制。这一剂量应持续1一2天直至患者能够口服用药。本品剂量为一日2次，每次，片。推荐治疗时间为8一1天，先接受美拉加群而后使用本品者治疗不宜超过1天。
主要参考资料
[1] 希美加群：一种新型的口服抗凝剂
[2] 直接凝血酶抑制药——希美加群
[3] 抗血栓药希美加群(ximelagatran)