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维司力农的用途及用法

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1]

充血性心衰(congestiveheartfailure,CHF)是临床上较为常见的心血管系统疾病之一,目前尚无满意的特效治疗药物。维司力农(Vesnarinone,即OPC-8212,商品名Arkin),化学名为3,4-二氢-6-[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2(1H)-喹啉酮,于1982年首先合成一种非强心甙,非儿茶酚胺类,可激活细胞膜用于治疗充血性心衰,有较强的正性肌力作用及血管效应的口服强心药,对心率、血压无明显影响,不诱发心律失常,毒副作用小,长期使用不产生耐药性,这是过去20年中人类寻找的新型正性肌力药物中的典型代表。6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮是合成维司力农的重要中间体,据文献报道,6-氨基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮的合成方法有两种:一种以苯胺与3-乙氧基丙烯酰氯反应,得到N-苯基-3-乙氧基丙烯酰胺,在浓硫酸作用下环合,催化加氢还原、硝化、还原所得;另一种以N-(4-氨基苯基)乙酰胺和3-乙氧基丙烯酰氯为原料,经酰化、环合、还原、水解得到。这两种合成方法步骤繁琐且后处理麻烦,收率较低。

药理[3]

与米力农同为磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。但维司力农还能激活Na+通道,促进Na+内流;抑制K+通道,延长动作电位时程;也因增加cAMP而促进Ca2+内流,并有增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性。本品特点为增强心肌收缩力而不增加心率,较少引起心肌耗氧量增加。临床应用有明显改善心收缩功能和舒张功能,降低病死率和心力衰竭恶化,并能改善生活质量。

不良反应[3]

偶有心律失常、胸痛或压迫感、偶有腹泻、腹痛、胃部不适、头痛、头重、偶有肝功能异常、过敏。

用途及用法[3]

轻至中度CHF。po,60mg,qd,如效果不佳,可增至120mg,qd。

制剂[3]

维司力农,片剂,60mg,日本大塚制药。

临床评价[3]

诸多非苷正性肌力作用药,包括β受体兴奋剂、磷酸二酯酶制剂,均因兴奋心肌而招致心律失常而不能降低CHF的病死率。唯维司力农能明显降低病死率。在一次试验中,将253例经地高辛、利尿剂和ACEI治疗仍有症状且射血率低于30的CHF患者随机分成三组,分别用维司力农60mg,qd;120mg,qd和安慰剂治疗。其中120mg组因病死率较高(16例死亡)而终止试验。60mg组死亡3例,安慰剂组死亡6例。又将477例CHF患者随机分成本品60mg,qd,和安慰剂组,治疗25周后,治疗组病死率比安慰剂组下降62%。治疗组生活质量明显改善,心力衰竭恶化明显降低。

注意事项[3]

严重心肌梗死、心律失常、严重肝、肾功能不全、甲状腺机能低下患者慎用;孕妇及哺乳期的妇女慎用。

制备[1]

1)N-苯基-3-氯丙酰胺(6)的合成

将18.6g(0.2mol)苯胺溶于50mL丙酮中,冰盐浴下搅拌,保持温度在0~5℃。用滴液漏斗缓慢滴加10.4mL(0.1mol)3-氯丙酰氯,控制滴加速度0.5h滴完,撤去冰浴。室温下继续搅拌反应2h,反应完毕。将40mL10%稀盐酸倒入反应液中,搅拌10min后,析出大量白色固体,冷却后抽滤。滤饼用10%稀盐酸洗涤,再用水洗涤,干燥后得到17.4g白色固体粉末,收率94.8%,m.p.119~120℃(文献值:119~120℃)。

2)3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(5)的合成

将10.6g(0.06mol)6,31.3g(0.12mol)四氯化锡投入250mL三颈瓶中,油浴加热升温至160℃,反应4h,将反应液缓慢倒入冰水中,并快速搅拌。用少量冷水冲洗反应瓶一并倒入烧杯中,室温冷却后抽滤。滤饼用水洗2次,干燥,得到类白色固体,用甲醇重结晶,得到8.27g白色晶体,收率为93.7%,m.p.162~162.5℃(文献值:162~163℃)。

3)6-硝基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4)的合成

将9.0g(0.06mol)5和18.0mL78%硫酸溶液投入250mL三颈瓶中,搅拌至糊状,用冰盐浴降温至0~5℃。滴加18.0mL78%的硫酸溶液和5mL(0.11mol)65%的硝酸水溶液的混合液,控制滴加速度,保持反应温度低于10℃。滴加完毕后撤去冰浴后室温搅拌3h,将反应液缓慢倒入冰水中,边搅拌边倒入,冷却到室温后抽滤,并用水洗涤2次。滤饼烘干,用丙酮重结晶,得到10.2g淡黄色固体产物,收率88.6%,m.p.203~204℃(文献值:202~203℃);MS(m/Z):192(M+,100%)。

4)6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(3)的合成

将7.59g(0.04mol)氯化亚锡和等物质的量的浓盐酸加入到100mL圆底烧瓶中,搅拌升温至55~60℃,分批加入8g(0.04mol)4,反应4h后降温,用15%的氢氧化钠水溶液调至pH=12,氯仿萃取,硫酸镁干燥,浓缩滤液,蒸除溶剂得到6.45g淡黄色固体粉末,收率99.8%,m.p.174~175℃(文献值:174~175℃);MS(m/Z):162(M+,100%)。

5)6-(1-哌嗪基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(2)的合成

将4.86g(0.03mol)3和5.36g(0.03mol)二(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于100mL95%乙醇中,加热回流8h,冷却后加入3.18g(0.03mol)碳酸钠,加热回流8h,冷却至室温后抽滤,用95%乙醇洗涤2次,乙醇-水重结晶得7.87g白色固体,收率82.6%,m.p.287~289℃(文献[3]值:289~293℃);IR(KBr,v/cm-1):3100~2100(-NH2),1660(NHCO)。

6)维司力农(1)的合成

将5.35g(0.02mol)2和4.4g(0.044mol)三乙胺溶于40mL二氯甲烷中,冰盐浴降温至0~5℃,滴入4.4g(0.04mol)藜芦酰氯和二氯甲烷的混合液,滴加完毕后于室温搅拌4h,反应液水洗3次,水层再用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂,用甲醇重结晶得5.26g白色晶体,收率66.6%,m.p.237~239℃(文献值:238.0~239.5)。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:8.16(s,1H),7.03(s,1H),7.00(d,1H),6.88(d,1H),6,78(d,2H),6.73(s,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.80(br,4H),3.13(br,4H),2.94(t,2H),2.62(t,2H)。

主要参考资料

[1] 一种新型强心药一维司力农的

[2] 药理与临床研究概况

[3] 维司力农的合成工艺研究

[4] 最新药物手册

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