伏拉塞替

伏拉塞替是由Boehringer Ingelheim公司研发的一种ATP竞争性抑制剂，可高效抑制PLK1激酶，目前处于Ⅲ期临床研究阶段，用于治疗急性髓细胞白血病。伏拉塞替（Volasertib）和陶扎色替（Tozasertib）两种候选药物比目前临床常用的小肠癌治疗药物奥沙利铂（Oxaliplatin）和伊立替康（Irinotecan）具有更强的肿瘤杀伤效果。Volasertib (BI 6727)是一种高度有效的Plk1抑制剂，IC50为0.87 nM，比作用于Plk2和Plk3选择性高6和65倍。Phase 3。如同BI2536，BI6727是属于dihydropteridinone类化合物的ATP竞争性激酶抑制剂。除了Plk1，BI6727也有效地抑制两个密切相关的激酶Plk2和Plk3，IC50分别为为5 nM和56 nM。 BI6727在浓度高达10 μM时对五十多种激酶均没有抑制活性。BI6727抑制从各种癌组织来源的多种细胞系的增殖，包括HCT116, NCI-H460, BRO, GRANTA-519, HL-60, THP-1 和 Raji 细胞，EC50 分别为23 nM, 21 nM, 11 nM, 15 nM, 32 nM, 36 nM 和 37 nM。在NCI-H460细胞中，BI6727 (100 nM)诱导有丝分裂细胞聚集，这些细胞中有单极纺锤体和组蛋白H3的磷酸丝氨酸10阳性染色，这表明细胞处于M期，随后诱导细胞凋亡。 BI6727低纳摩尔浓度表现对神经母细胞瘤（NB）肿瘤起始细胞（NB TIC）的抑制活性，EC 50为21 nM，而只有微摩尔浓度的BI6727对正常小儿神经干细胞有毒性作用。 类似于BI2536，BI6727诱导Daoy和ONS-76髓母细胞瘤细胞的生长停滞。BI6727显著抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括HCT116, NCI-H460, 和紫杉类耐药CXB1结肠癌，伴随着增加的有丝分裂指数以及细胞凋亡的增加。 体内研究表明，BI6727表现出比BI2536更好的毒性和药动学特征。BI6727具有高的体积分布，良好的组织穿透力和长的半衰期。Volasertib (BI 6727)是一种高度有效的Plk1抑制剂，无细胞试验中IC50为0.87 nM，比作用于Plk2和Plk3选择性高6和65倍。Volasertib可在多种癌细胞中诱导细胞周期停滞和自噬。Phase 3。

Target	Value
PLK1 (Cell-free assay)	0.87 nM

伏拉塞替是PLK1激酶的小分子抑制剂，已被FDA批准用于治疗急性髓系白血病。陶扎色替是Aurora蛋白家族的抑制剂，适应症为多种肿瘤类型的相关临床研究正在进行当中。该研究找到了小肠癌的潜在治疗药物，为小肠癌新的治疗方案提供了重要线索。