丁螺环酮

丁螺环酮又称丁螺旋酮、布斯哌隆、布斯帕、希斯必隆，为新一代非BZ类抗焦虑药，具有抗焦虑作用，但其作用机制与苯二氮口类不同，它主要作用于海马部位的5HT1A受体和多巴胺受体，使5-羟色胺功能向下调节而产生抗焦虑效果，为高选择性抗焦虑药物，对多巴胺受体有亲和力，可阻断突触前膜的多巴胺受体，同时由于本品能减少体内5-羟色胺受体敏感性而具有抗抑郁作用，并能通过抑制γ-氨基丁酸而使强直翻转，尚可影响作用于中脑的其他神经传递系统。本品具抗焦虑作用，不具有催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用。因起效慢而不适用于急性病例。亦可用于焦虑伴有轻度抑郁者。最大优点为不产生依赖，因而无滥用危险。
在治疗剂量时，丁螺环酮的镇静作用小于苯二氮口类。另外，尚无身体或心理依赖的证据或停药综合征的报告，即使有较大药物依赖性的人服用，它的潜在滥用性也很小。它不属于被控制药物类。
丁螺环酮已被美国食品与药物管理局批准用于控制焦虑症或短期内减轻焦虑症状。与有直接抗焦虑作用的苯二氮口类不同，丁螺环酮的抗焦虑作用完全发挥可能需要1～2周的时间，而且躯体化症状改善更慢。
丁螺环酮仅用于治疗18岁以上病人的焦虑症以及短期内减轻焦虑症状。该药在儿童和青少年中的安全性和疗效仍未明确。
以上信息由Chemicalbook的彤彤编辑整理。口服吸收快而完全，0.5～1小时达血药浓度峰值。存在肝脏首过效应，t1/2为1～14小时，血浆蛋白结合率为95%。大部分在肝内代谢，其代谢产物为5-羟基丁螺环酮和1-(2-嘧啶基)- 哌嗪，仍有一定生物活性。口服后，约60%由肾脏排泄，40%由粪便排出。肝硬化时，由于首过效应降低，血药浓度增高，药物清除率明显降低，肾功能障碍时清除率轻度减低。在老年病人中药代动力学无特殊变化。阿扎哌隆类抗焦虑药物是近年推出的新一代抗焦虑药物，因其作用于5-HT1A受体又称5-HT 能新型抗焦虑药物，以丁螺环酮和坦度螺酮为代表，是治疗神经症性障碍的常用药物之一。这些药物具有抗焦虑作用，而无镇静/催眠和抗惊厥作用。丁螺环酮对广泛性焦虑障碍(GAD)的效果不及苯二氮口类药物BDZ，但对程度较轻的GAD有效，对既往用BDZ无效者60%～80%的患者可能有效。对伴惊恐发作的严重焦虑不如BDZ和某些抗抑郁药物。单用丁螺环酮治疗强迫症效果不佳，但有报道与 5-HT能抗抑郁药物合用具有抗强迫作用。还有人认为，由于作用机制不同，BDZ联用丁螺环酮可能比单用任一种药物有效。但一般不主张联用。常见的有恶心、腹泻 (3%)、头痛(7%)、眩晕(9%)、神经过敏(4%)、激动(2%)及失眠。少见的不良反应有视物不清、注意力涣散、萎靡(用量大于20 mg)、口干、肌肉痛、肌肉痉挛、肌强直、耳鸣、胃部不适、睡眠障碍、梦魇、多梦、疲乏无力。罕见的不良反应有胸痛、精神错乱、抑郁、心动过速、肌无力、肌肉麻木、手足无力。(1)对本品过敏者、严重肝肾功能不全者、急性闭角型青光眼患者、重症肌无力患者及孕妇、儿童和18岁以下青少年禁用。
(2)用药期间不得驾车或操纵机器。
(3)少有产生依赖性。
(4)丁螺环酮与下列药物同用尚无经验，故用时要小心：如降压药、抗糖尿病药、抗凝药、避孕药、强心甙等。白色结晶，熔点104～106℃。
盐酸丁螺环酮(Buspirone Hydrochloride)：C2lH31N5O2?HCI。[33386-08-2]。从无水乙醇结晶，熔点201.5～202.5℃。急性毒性LD₅₀大鼠(mg/kg)：136腹腔注射。新一代非苯并二氮杂卓类选择性抗焦虑药，通过影响5-HT(5-羟色胺)系统发挥抗焦虑作用，是5-HTIA受体的部分激动剂。它的抗焦效应强度与地西泮相当，但没有地西泮类药物的抗惊厥、肌松、精神运动功能减弱等副作用。因而被称为选择性抗焦虑药。久用也不产生自身依赖和欣快效应，成瘾性的倾向较小，不易引起滥用。用于治疗急、慢性焦虑状态，如焦虑性激动、内心不安定和紧张状态等，尚能缓解伴有或不伴抑郁症的焦虑症状。2-氨基嘧啶、浓盐酸和二氯甲烷混合，搅拌下加入氯化锌，冷却至5～10℃，分批加入亚硝酸钠，加毕继续反应。倾入冰水，静置，分出有机相。水相用二氯甲烷萃取3次，和有机相合并，干燥，蒸去大部分溶剂后析出浅黄色晶体，熔点63～65℃：，即为2-氯嘧啶。
无水哌嗪、碳酸钠和水混合，在50～65℃和搅拌下分批加入2-氯嘧啶，加毕继续反应，慢慢冷至35℃。过滤除去1，4-二(2-嘧啶基)哌嗪，滤液用氯仿萃取3次。萃取液干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集115～117℃/133Pa(或118～120℃/270Pa)的馏分，即为1-(2-嘧啶基)哌嗪。
环戊酮、氰基乙酸甲酯、氰基乙酰胺和甲酰胺混合，室温搅拌下慢慢加入三乙胺，反应。升温至60～65℃，慢慢加入水，再加入98%的硫酸至Ph值为1，冷却至5～10℃，过滤，水洗。得到的固体和硫酸一起于130℃加热，再加入水，于150℃回流，冷却，过滤，水洗，粗品用水和异丙醇重结晶，得白色针状结晶，熔点179～18l℃，为β，β-四亚甲基戊二酸。戊二酸衍生物和醋酐加热回流，过滤，浓缩至干，冰箱中放置过夜，析出白色片晶，过滤，干燥，得戊二酸酐衍生物，熔点64～66℃。戊二酸酐衍生物和浓氨水加热至溶解，迅速倒入瓷盘中，冷却，析出的鳞片状晶体即为戊二酰亚胺衍生物，熔点153～154℃。该亚胺和1，4-二溴丁烷及无水碳酸钾在甲苯中回流，过滤，收集160～1.70℃/13Pa的馏分，为溴丁基化的亚胺化合物。最后和1-(2-嘧啶基)哌嗪、无水碳酸钾、正丁醇一起回流，过滤，蒸去溶剂，得到的黄色固体用异丙醇重结晶，得丁螺环酮，再和等摩尔的5mol/L氯化氢的乙醇溶液成盐，无水乙醇重结晶，即得盐酸丁螺环酮。
前述得到的1-(2-嘧啶基)哌嗪，可先和1，4-二溴丁烷、碳酸钠、乙腈一起回流，过滤。冷至0℃，过滤，干燥得浅黄色晶体，为1-(4-溴丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪，熔点241.5～242.5℃(或238～242℃)。该二取代哌嗪和前面制备中得到的β，β-四亚甲基戊二酰亚胺、无水碳酸钾、甲苯一起回流。蒸去甲苯，冷却，滤集固体，用异丙醇重结晶，得白色晶体丁螺环酮。再和等摩尔的5mol/L氯化氢的乙醇溶液作用成盐，用无水乙醇重结晶，即得盐酸丁螺环酮。该法和前法的不同之处，仅在于丁基先引入哌嗪环，初看似无大的区别，但认为该法能把前法相应步骤的总收率从43.2%提高到72.9%提高的幅度可谓不小，且各中间体的用量降低，成本降低。