萘莫司他
| 中文名称 | 萘莫司他 |
|---|---|
| 中文同义词 | 萘莫司他;4-胍基苯甲酸6-脒基-2-萘酯;NAFAMOSTAT 甲磺酸盐;苯甲酸, 4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-, 6-(氨基亚氨基甲基)-2-萘基 酯;6-甲脒基萘-2-基 4-胍基苯甲酸酯;13C6]-萘莫司他甲酸盐 |
| 英文名称 | NAFAMOSTAT MESYLATE |
| 英文同义词 | NafamostatMesilateBase;6-Amidino-2-naphthyl 4-guanidinobenzoate;Nafamostat Dimethanesulfonate;Nafamstat;4-(Amidinoamino)benzoic acid 6-amidino-2-naphtyl ester;4-Guanidinobenzoic acid 6-amidino-2-naphtyl ester;Benzoic acid, 4-[(aMinoiMinoMethyl)aMino]-, 6-(aMinoiMinoMethyl)-2-naphthalenyl ester;Mesylate nafaMostat |
| CAS号 | 81525-10-2 |
| 分子式 | C19H17N5O2 |
| 分子量 | 347.37 |
| EINECS号 | 1806241-263-5 |
| 相关类别 | 抗胰腺炎药物;消化系统用药;药物;黄金产品;合成材料中间体;原料药及中间体;杂质对照品;生物化工 |
| Mol文件 | 81525-10-2.mol |
| 结构式 |  |
萘莫司他 性质
| 沸点 | 586.0±60.0 °C(Predicted) |
|---|---|
| 密度 | 1.39±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | under inert gas (nitrogen or Argon) at 2–8 °C |
| 溶解度 | 溶于二甲基亚砜 |
| 形态 | 粉末 |
| 酸度系数(pKa) | 11.30±0.30(Predicted) |
萘莫司他是一种合成丝氨酸蛋白水解酶抑制药，对胰蛋白酶、激肽释放酶(血管舒缓素)、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶以及补体系统的有关酶有强的选择性抑制作用，对磷脂酶A2有抑制作用，体外对与α2巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用；具有抗凝、抗纤维蛋白溶酶和抗血小板聚集等药理作用；除了用于慢性胰腺炎急性恶化，以及各种原因引起的急性胰腺炎、胰腺炎急性症状的改善，还用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症(Cryoglobulimemia)。无臭，味苦。较易溶于水，难溶于甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺，几不溶于乙醚、氯仿或丙酮。密度：1.39g/cm3；沸点：637.2°C；闪点：339.1°C；蒸汽压：3.9E-16mmHg。
图1为萘莫司他的结构式6-溴-2-萘酚和氰化铜在二甲基甲酰胺中反应，生成6-氰基-2-萘酚，经甲醇解后再氨解，生成6-脒基-2-萘酚，最后和对胍基苯甲酸进行酯化反应，即生成萘莫司他。萘莫司他粗品可用水重结晶。本药为合成的丝氨酸蛋白水解酶抑制药，具有抗凝、抗纤维蛋白溶酶和抗血小板聚集的作用。具体作用特点如下：
1.酶抑制作用：萘莫司他对胰蛋白酶、激肽释放酶(血管舒缓素)、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶以及补体系统经典途径的CL-r、CL-s等胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用；对磷脂酶A2也有抑制作用。体外对与α2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用。
2.对实验性急性胰腺炎的作用：大鼠和兔静脉滴注本药，对胰蛋白酶、肠激酶以及内毒素经胰管逆行注入而引起的各种实验性胰腺炎，可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及进入血中的酶的活性，并降低死亡率。
3.对激肽释放酶-激肽系统的作用：萘莫司他对胰腺炎患者给予本药，可改善由激肽释放酶激活引起的激肽原总量的减少。
4.对血液凝固与纤维蛋白溶解系统的作用：萘莫司他通过抑制纤维蛋白酶和凝血因子Ⅻa和Ⅹa而产生抗凝作用。体外实验还发现，本药可抑制血小板聚集。动物实验中，本药静脉给药可使兔被激活的部分凝血活酶(凝血激酶)时间以及尿激酶激活的纤维蛋白块溶解时间延长。由于肝素有增加出血的危险性，故本药可作为肝素的替代物。
5.对补体系统的作用：萘莫司他对于静脉注射溶血素引起的全身性福斯曼嗜异性休克的豚鼠，口服及静脉注射本药均能延长其生命。健康男子在90min内静脉滴注本药10mg、20mg和40mg，60～90min内血药浓度达峰值，分别为16.4ng/ml、61.5ng/ml和93.2ng/ml。在各组织中分布的药物浓度由高至低依次为肾、肝脏、肺及胰，均大于血药浓度。本药从血液中清除迅速，停药后1h血药浓度下降至5ng/ml以下，给药后4h仅从肝脏中可检出。药物主要在血和肝脏中代谢，由肾脏排泄。1.用于慢性胰腺炎急性恶化，以及各种原因引起的急性胰腺炎、胰腺炎急性症状的改善。
2.用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症(Cryoglobulimemia)。
有关萘莫司他的概述、理化性质、制备方法、药理作用、药动学、用途、不良反应、注意事项是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-11-2）1.过敏反应：皮疹、红斑、瘙痒等(1.7%)。
2.消化系统：恶心、腹泻(0.3%)等胃肠道反应，也可出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高(0.5%)。
3.血液：白细胞减少和血小板增加。
4.局部：注射部位红肿、疼痛较少见。5其他：胸部不适、头痛等。1.本药粉针剂溶解后应立即使用。出现皮疹、红斑、瘙痒等过敏症状时，应停药。出现休克症状时应立即停药。
2.慎用：(1)过敏体质者。(2)有过敏史者。(3)活动性出血(可因持续输注本药而增加出血的危险性)者。(4)严重高血压(增加脑出血的危险性)患者(国外资料)。(5)严重血小板减少症(增加出血的危险性)患者(国外资料)。(6)高钾血症(使用本药可能加重高钾血症)患者(国外资料)。(7)小儿。
3.药物对妊娠的影响：孕妇慎用本药。
4.药物对哺乳的影响：哺乳妇女慎用本药。
5.用药前后及用药时应当检查或监测：应定期监测：(1)血常规、血小板计数及血清钾。(2)激活的部分凝血活酶时间(APTT)、活化全血凝固时间(ACT)、凝血因子Ⅱ时间(PT)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、α2纤溶酶抑制物-纤溶酶复合物(PIC)、凝血因子Ⅰ和纤维蛋白降解产物(FDP)。
图1为萘莫司他的结构式6-溴-2-萘酚和氰化铜在二甲基甲酰胺中反应，生成6-氰基-2-萘酚，经甲醇解后再氨解，生成6-脒基-2-萘酚，最后和对胍基苯甲酸进行酯化反应，即生成萘莫司他。萘莫司他粗品可用水重结晶。本药为合成的丝氨酸蛋白水解酶抑制药，具有抗凝、抗纤维蛋白溶酶和抗血小板聚集的作用。具体作用特点如下：
1.酶抑制作用：萘莫司他对胰蛋白酶、激肽释放酶(血管舒缓素)、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶以及补体系统经典途径的CL-r、CL-s等胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用；对磷脂酶A2也有抑制作用。体外对与α2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用。
2.对实验性急性胰腺炎的作用：大鼠和兔静脉滴注本药，对胰蛋白酶、肠激酶以及内毒素经胰管逆行注入而引起的各种实验性胰腺炎，可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及进入血中的酶的活性，并降低死亡率。
3.对激肽释放酶-激肽系统的作用：萘莫司他对胰腺炎患者给予本药，可改善由激肽释放酶激活引起的激肽原总量的减少。
4.对血液凝固与纤维蛋白溶解系统的作用：萘莫司他通过抑制纤维蛋白酶和凝血因子Ⅻa和Ⅹa而产生抗凝作用。体外实验还发现，本药可抑制血小板聚集。动物实验中，本药静脉给药可使兔被激活的部分凝血活酶(凝血激酶)时间以及尿激酶激活的纤维蛋白块溶解时间延长。由于肝素有增加出血的危险性，故本药可作为肝素的替代物。
5.对补体系统的作用：萘莫司他对于静脉注射溶血素引起的全身性福斯曼嗜异性休克的豚鼠，口服及静脉注射本药均能延长其生命。健康男子在90min内静脉滴注本药10mg、20mg和40mg，60～90min内血药浓度达峰值，分别为16.4ng/ml、61.5ng/ml和93.2ng/ml。在各组织中分布的药物浓度由高至低依次为肾、肝脏、肺及胰，均大于血药浓度。本药从血液中清除迅速，停药后1h血药浓度下降至5ng/ml以下，给药后4h仅从肝脏中可检出。药物主要在血和肝脏中代谢，由肾脏排泄。1.用于慢性胰腺炎急性恶化，以及各种原因引起的急性胰腺炎、胰腺炎急性症状的改善。
2.用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症(Cryoglobulimemia)。
有关萘莫司他的概述、理化性质、制备方法、药理作用、药动学、用途、不良反应、注意事项是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-11-2）1.过敏反应：皮疹、红斑、瘙痒等(1.7%)。
2.消化系统：恶心、腹泻(0.3%)等胃肠道反应，也可出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高(0.5%)。
3.血液：白细胞减少和血小板增加。
4.局部：注射部位红肿、疼痛较少见。5其他：胸部不适、头痛等。1.本药粉针剂溶解后应立即使用。出现皮疹、红斑、瘙痒等过敏症状时，应停药。出现休克症状时应立即停药。
2.慎用：(1)过敏体质者。(2)有过敏史者。(3)活动性出血(可因持续输注本药而增加出血的危险性)者。(4)严重高血压(增加脑出血的危险性)患者(国外资料)。(5)严重血小板减少症(增加出血的危险性)患者(国外资料)。(6)高钾血症(使用本药可能加重高钾血症)患者(国外资料)。(7)小儿。
3.药物对妊娠的影响：孕妇慎用本药。
4.药物对哺乳的影响：哺乳妇女慎用本药。
5.用药前后及用药时应当检查或监测：应定期监测：(1)血常规、血小板计数及血清钾。(2)激活的部分凝血活酶时间(APTT)、活化全血凝固时间(ACT)、凝血因子Ⅱ时间(PT)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、α2纤溶酶抑制物-纤溶酶复合物(PIC)、凝血因子Ⅰ和纤维蛋白降解产物(FDP)。
化学性质
甲磺酸萘莫司他(Nafamostat Mesylate)：C19H17N5O2?2CH3SO3H。[82956-11-4]。从乙醚结晶，熔点217～220℃；或从水得无色粉末，熔点260℃(分解)。无臭，味苦。较易溶于水，难溶于甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺，几不溶于乙醚、氯仿或丙酮。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：4600，5190，3050，2750口服；6180，55650，9200，9750皮下注射；269，350，162，150腹腔注射；24.4，31.1，16.4，17.0静脉注射。用途
非肽类合成蛋白酶抑制剂，有广谱强力的酶抑制作用。用于急性胰腺炎的治疗。可改善急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性恶化、外伤后胰腺炎等的急性症状。生产方法
6-溴-2-萘酚和氰化铜在二甲基甲酰胺中反应，生成6-氰基-2-萘酚，经甲醇解后再氨解，生成6-脒基-2-萘酚，最后和对胍基苯甲酸进行酯化反应，即生成萘莫司他。萘莫司他粗品可用水重结晶。