Desmethyl Erlotinib

OSI-420 (DesMethyl Erlotinib, CP-473420) 是Erlotinib的活性代谢产物(是一种EGFR抑制剂，IC50为2 nM)。

Target	Value
EGFR	2 nM

OSI-420是Erlotinib在人血浆中的主要代谢物。短时间静脉输注后，Erlotinib从血浆中以双指数形式消失，平均终末半衰期为5.2小时，平均清除率为128 ml/min/m2。OSI-420在血浆中的药时曲线下面积是erlotinib的30%(范围为12-59%)，并且OSI-420清除率比erlotinib高5倍多。Erlotinib和OSI-420是等效的，erlotinib + OSI-420在CSF中的结合浓度能够超过完整肿瘤细胞中对EGFR酪氨酸激酶抑制作用的IC50 (7.9 ng/ml 或20 nM)。在完整细胞中，包括HNS人头颈瘤细胞(IC50 20nM)，DiFi人结肠癌细胞和MDA MB-468人乳腺癌细胞，Erlotinib有效抑制EGFR活化。Erlotinib (1 μM)在DiFi人结肠癌细胞中诱导细胞凋亡。 Erlotinib抑制一组NSCLC细胞系，包括A549，H322，H3255，H358，H661，H1650，H1975，H1299，H596的生长，IC50范围为29 nM到>20 μM. Erlotinib(2 μM)显著抑制AsPC-1和BxPC-3胰腺癌细胞的生长。 Erlotinib HCl与gemcitabine结合在KRAS突变型胰腺癌细胞中具有叠加作用。10 μM Erlotinib抑制Y845 (Src依赖性磷酸化) 和 Y1068 (自身磷酸化)位点的EGFR磷酸化作用。 OSI-420与Erlotinib结合能够下调rapamycin刺激的Akt活性，并对细胞生长抑制产生协调作用。

在100 mg/kg剂量下，Erlotinib完全防止EGF诱导的无胸腺小鼠体内以异种移植物生长的人HN5肿瘤中EGFR自磷酸化，以及治疗小鼠肝脏中EGFR自磷酸化。 Erlotinib减少异种移植的人AML细胞的生长。