(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氢-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮

Talazoparib (BMN 673)是一种新型的PARP抑制剂，IC50为0.58 nM，也有效抑制PARP-2，但不抑制PARG，对PTEN突变型高度敏感。Phase 3。BMN-673 选择性与PARP 结合，且抑制PARP-介导的通过碱基切除修复途径的单链DNA断裂的修复。增强了DNA链断裂的积累，促进基因组不稳定性，并最终导致细胞凋亡。BMN 673选择性杀死BRCA-1或BRCA-2突变的癌细胞。BMN 673作用于BRCA-1突变 (MX-1,IC50 = 0.3 nM) 和BRCA-2 突变的细胞(Capan-1,IC50 = 5 nM)，具有单药细胞毒性。相反, BMN-673 作用于MRC-5正常人类成纤维细胞和其他含野生型BRCA-1 和 BRCA-2基因的肿瘤细胞系，IC50为90 nM到1.9 μM。 BMN 673 作用于培养的人类癌细胞，也显著增强Temozolomide 和 SN-38的细胞毒性效果。在大鼠的药代动力学研究中，BMN673每天单独给药，具有>50％口服生物有效性和药代动力学特性。在MX-1移植瘤肿瘤模型研究中, BMN 673每天口服给药，显著增强细胞毒性疗法的抗肿瘤效果，这种作用具有剂量依赖性。到目前为止报道的最有效的选择性PARP抑制剂。Talazoparib (BMN 673, LT-673)是一种新型的PARP抑制剂，无细胞试验中对PARP1的IC50为0.57 nM。它也是有效的PARP-2抑制剂，但不抑制PARG，对PTEN突变型高度敏感。Phase 3。

Target	Value
PARP1 (Cell-free assay)	0.57 nM

BMN-673 选择性与PARP 结合，且抑制PARP-介导的通过碱基切除修复途径的单链DNA断裂的修复。增强了DNA链断裂的积累，促进基因组不稳定性，并最终导致细胞凋亡。BMN 673选择性杀死BRCA-1或BRCA-2突变的癌细胞。BMN 673作用于BRCA-1突变 (MX-1,IC50 = 0.3 nM) 和BRCA-2 突变的细胞(Capan-1,IC50 = 5 nM)，具有单药细胞毒性。相反, BMN-673 作用于MRC-5正常人类成纤维细胞和其他含野生型BRCA-1 和 BRCA-2基因的肿瘤细胞系，IC50为90 nM到1.9 μM。 BMN 673 作用于培养的人类癌细胞，也显著增强Temozolomide 和 SN-38的细胞毒性效果。

在大鼠的药代动力学研究中，BMN673每天单独给药，具有>50％口服生物有效性和药代动力学特性。在MX-1移植瘤肿瘤模型研究中, BMN 673每天口服给药，显著增强细胞毒性疗法的抗肿瘤效果，这种作用具有剂量依赖性。