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乙酰氨基阿维菌素

寄生虫病是家畜常见的、危害极为严重的疾病。寄生虫夺取家畜所需的营养物,并排泄或分泌有害物质,导致家畜消瘦、衰弱、贫血,甚至死亡,影响家畜的生产性能,造成资源(人力、物资)的浪费,给畜牧业造成重大的经济损失。除了直接经济损失外,寄生虫病的防治费用也相当高。在寄生虫病中,线虫和外寄生虫(多为节肢动物)是家畜主要的两类寄生虫。线虫包括胃肠道线虫、肺线虫和寄生于心血管系统的丝虫等,它们会夺取宿主的营养(如胃肠道的线虫)、吸食血液(如捻转血矛线虫、钩虫)、刺激寄生部位(如奥斯特线虫),损害生部位的组织和器官(如肺线虫),影响家畜营养平衡和饲料转化率,最终会影响家畜的生产性能和家畜产品的品质,严重的会造成动物死亡。
阿维菌素类药物是目前使用最广泛的抗线虫和外寄生虫药物。1975年,日本北里研究所分离到阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)。1976年,美国Merck公司从其培养物中发现了含有8个组分的混合物,该混合物对寄生于动植物的线虫和外寄生虫有很强的杀灭作用,后来被命名为阿维菌素类药(Avermeetins)。阿维菌素类药物被发现后,已迅速成为世界上最为优良、使用最为广泛的抗寄生虫药物。目前这类药物中已商品化的有阿维菌素(Avermectins,AVM)、伊维菌素(Ivermectins,IVM)、多拉菌素(Doramectins,DRM)、乙酰氨基阿维菌素(Eprinovermectins,EPR)以及莫西菌素(Moxidectins,MXD)等,其中由默克公司于1997年开发的乙酰氨基阿维菌素是第一个可以应用于奶牛和肉牛,而不需要休药期的广谱抗寄生虫药。
乙酰氨基阿维菌素是一种高效、广谱、低残留的兽用驱虫药物,是美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟批准的唯一应用于泌乳奶牛不需弃奶的广谱驱虫药,由默克公司于 1997 年开发, 是第 1 个可以应用于奶牛和肉牛,而不需要休药期的广谱抗寄生虫药,其制剂已在美国、 欧盟、 新西兰等国批准上市。
乙酰氨基阿维菌素是一种十六元的大环内酯类抗生素, 其基本结构是碳 16 位上的大酯环和 3 个主要取代基团,即 C-2 到 C-8 位上的六氢苯丙呋喃类,C-13 位上的双糖基,C-17 到 C-18 位上的螺酮缩醇基团。乙酰氨基阿维菌素由2种主要成分组成,B1a 和B1b(B1a>90%,B1b<10%)。药代动力学研究结果表明,乙酰氨基阿维菌素可以经多种途径吸收,如口服或经皮肤、皮下、肌肉注射,药效均较好,可迅速分布到全身。但迄今为止,乙酰氨基阿维菌素商品化的制剂只有浇泼剂和注射剂两种。其中浇泼剂应用于烈性动物比较方便;而注射剂虽然生物利用率较高,但注射部位疼痛明显,对动物的惊扰较大。研究发现,对吸血或吸食体液的线虫和节肢动物的防效而言,口服的吸收效果优于透皮吸收。同时,与注射相比,口服给药可以缩短药剂代谢后在粪便中的排放时间,并降低药剂浓度而减轻对环境的毒性。而且口服药剂投药简单、剂量易掌握、准确率高,较适合单胃动物使用。

理化性质
其原料药常温下为白色结晶固体,熔点为 173 ℃,密度为 1.23 g/cm3。 因其分子结构中具有较强的亲脂基团,其脂溶性高,可溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙二醇、乙酸乙酯等,在丙二醇中溶解度最大(大于 400 g/L),几乎不溶于水。 乙酰氨基阿维菌素易光解、易氧化,原料药需避光、抽真空保存。由于其结构上-NHCOCH3 基团的引入,显著改变了给药后乙酰氨基阿维菌素在牛奶和血液中的分配比例,即 K 值,在奶牛中,K 值为 0.102~0.170,该值远低于 IVM,因此,乙酰氨基阿维菌素可以用于治疗泌乳期奶牛而不需要休药期。

乙酰氨基阿维菌素
图1为乙酰氨基阿维菌素

药理作用
乙酰氨基阿维菌素的作用机制在于药物与虫体神经元突触或神经肌肉突触的特异受体结合,激发神经末梢放出神经递质抑制剂 γ-氨基丁酸(GABA)以及打开谷氨酸控制的 Cl-通道,最终使虫体麻痹、拒食、死亡。因其作用机制独特,所以与其他抗虫药无交互抗性。 哺乳动物外周神经递质为乙酰胆碱,GABA 仅存在于中枢神经系统,由于哺乳动物具有血脑屏障,因此,治疗剂量的阿维菌素类药物对哺乳动物具有较高的安全性。新的研究发现小鼠的血脑屏障中有一种 P2 糖蛋白可以阻止阿维菌素类药物在哺乳动物中枢神经系统中的蓄积,这对脂溶性强的阿维菌素类药物在中枢神经系统中分布数量很少作出了合理解释。

药效学
乙酰氨基阿维菌素(EPR)在防治牛、羊、骆驼、兔等多种动物的体内、体外寄生虫方面都具有良好的防治效果。
研究发现,EPR 浇泼剂能在 14 d 内将牛疥螨完全杀灭,在 56 d 内有效防治再感染;另外,EPR 浇泼剂对 L1、L2、L3 期牛皮蝇有100%的疗效,在 14 d 内能将牛吸血虱和食毛虱完全杀灭;浇泼剂能完全杀灭驴圆形线虫感染;浇泼剂对绵羊自然感染的丝状网尾线虫 Dictyocaulus filaria驱杀率达 100%,用药 7、14、42 d 在绵羊粪便的 Cystocaulus ocreatus 带鞘囊尾线虫中分别减少了 86% 、86%、91%;浇泼剂对兔耳螨的治疗与治疗浓度呈相关性,浇泼剂以 2.0 mg/kg•BW对待兔耳螨和以0.5 mg/kg•BW对待牛螨虫进行浇泼给药,驱杀率均为100%。其中,对兔耳螨的持效期长达 35 d,对奶牛螨虫持效期长达 63 d;兔的舔食行为对浇泼剂在体内的吸收半衰期、最大血药浓度、平均滞留时间有显著影响;皮下注射 EPR 能有效杀灭牛线虫成虫和幼虫;注射 EPR 0.2mg/kg•BW对自然感染胃肠线虫的山羊具有明显的驱除胃肠线虫作用。EPR 注射液对对症状较重的牦牛间隔 7d 2 次注射后可防治牦牛痒螨;EPR 注射液对兔耳螨、绵羊螨虫和线虫、肉牛虱子和线虫的疗效试验显示其以 0.2 mg/kg•BW剂量进行皮下注射对兔耳螨、绵羊螨虫和线虫、肉牛虱子和线虫的驱杀效率均为 100%。其中,对兔耳螨的持效期长达42 d。

药代动力学
乙酰氨基阿维菌素(EPR)脂溶性高,经多种途径(皮下、体表、口服)给药均可达到驱杀体内外寄生虫的疗效,且吸收迅速,分布广泛,主要集中在肝脏、脂肪、肾脏、肌肉中。EPR只有少部分在肝脏中代谢,大部分以原形经胆汁从粪便中排泄,其余通过尿液或乳汁(泌乳动物)排出。 研究发现,EPR 代谢有性别差异,雌性大鼠代谢要明显快于雄性大鼠。

毒理学
乙酰氨基阿维菌素(EPR)活性高,用药量小(0.5~1.0 mg/kg•BW),在实际应用中安全性较高。
长期毒性实验:连续 14 周以剂量 0、1、5、20mg/kg•BW的 EPR 给大鼠口服,临床上仅 20 mg/kg•BW剂量组有 15%的大鼠表现出共济失调、尾巴身体颤抖和坐骨神经变性。连续 14 周以 0、0.4、0.8、1.6 mg/kg•BW的 EPR 给狗口服,仅1.6 mg/kg•BW剂量组表现出瞳孔散大、共济失调。
致突变试验:用中国仓鼠细胞进行的基因致突变试验、哺乳动物体内细胞的致畸试验(小鼠的微核试验)以及体外染色体畸变试验的检测结果均为阴性,表明 EPR 致突变阴性。
致癌性:EPR 的化学结构没有提供其潜在致癌性的基础,经过长期测试,在大鼠和小鼠体内没有表现出潜在的致癌性,目前也未见 EPR 的致癌性试验数据报道。

制剂研究
目前,国外乙酰胺基阿维菌素的商品化制剂有 Merial 的 0.5%浇泼剂 Eprinex,由于价格较贵等原因,该浇泼剂一直未在我国上市。 2012 年 Merial 新上市了其5%长效缓释注射剂 LongRange。国内商品化的制剂只有 1% EPR 注射液,作为国家二类新兽药由河北威远动物药业有限公司、华北制药集团爱诺有限公司、浙江海正药业股份有限公司等注册生产。临床主要应用于奶牛、肉牛等动物,在羊、猪、兔等其他动物上进行的疗效试验也取得了较好的治疗效果,在其他动物上也有比较广泛的应用潜力。相对其他阿维菌素类药物,EPR 制剂研究前景还很广阔。

应用
乙酰胺基阿维菌素在防治牛、羊、骆驼、兔等多种动物的体内、体外寄生虫如线虫、钩虫、蛔虫、蠕虫、昆虫和螨虫等方面都具有良好的防治效果。主要用于治疗家畜的胃肠道线虫、羊痒螨和猪疥螨病等。

阿维菌素
阿维菌素是一组由 8 个结构相近同系物组成的十六元大环内酯混合物,最初是 1975 年日本北里研究所(Kitasato Institute)从日本静冈川奈市的一个土壤样品中分离得到的。 阿维菌素作为生物农药的一种,自发现以来,已经受到越来越多的重视。阿维菌素不但具备一般生物农药的特点,并且它的化学结构新颖, 作用机制独特,杀虫活性强,杀虫谱广,被誉为 20 年来抗寄生虫药物研究的重大突破。同时它也是目前生物农药中最受欢迎和较具市场竞争的产品之一。
与其他杀虫剂不同,阿维菌素类药物既不抑制胆碱酯酶,也不抑制虫体内蛋白质、核酸等有机物的合成。其作用机制最初的解释为:氨基丁酸(GABA)作为调节运动神经系统活性的一种神经递质,当神经冲动到达神经末梢时,神经末梢的细胞膜释放出 GABA,作用于次级神经元细胞膜或效应器细胞膜,产生抑制效应,完成神经冲动的传递过程。AVM及其类似物进入靶标生物体后,表现为对 GABA 的激动作用,使神经末梢大量释放 GABA,并能促进GABA 与次级神经元细胞膜或效应器细胞膜的结合,产生长时间、高强度的抑制效应,使寄生虫麻痹死亡,达到杀虫效果。但是后来研究发现,在较低浓度时,AVM 可引起与 GABA 系统无关的 Cl- 开放,其活性主要是 AVM 能发生立体选择性地反应,调节谷氨酸门控 Cl- 通道,带负电荷的氯离子大量流入细胞内,使膜电位保持在超极化状态,膜难以去极化。在线虫和节肢动物内存在谷氨酸的神经递质,AVM 能发生立体选择性反应,调节特异性谷氨酸门控 Cl- 通道和 GABA 敏感的 Cl- 通道,细胞不能兴奋,致使神经传导受阻,最终引起虫体麻痹死亡。
阿维菌素( Averm ectin), 是一种新型农畜两用抗生素,属大环内酯抗生素类杀虫杀螨剂,它对多种农作物的害螨和害虫具有很高的生物活性,它是一种优良的抗生素杀虫、杀螨剂。阿维菌素的优点很明显,它具有广谱、高效、低残留和对人畜及环境安全等特点。由于它的作用机制独特,可有效防治对常用的杀虫、杀螨剂产生抗性的害虫和害螨,是当前农业害虫综合防治中较理想的农药品种之一。阿维菌素除了用于防治农业害虫外,亦广泛应用于治疗多种家禽体内外寄生虫病,是一种高效广谱和安全的家禽驱虫剂,对线虫、昆虫和害螨均有驱杀活性。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB2316329.htm
[1] 陈俊辑等. 乙酰氨基阿维菌素对奶牛内寄生虫的驱虫效果试验.中国奶牛. 2014.5:23-25
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[3] 冒玉娟等.乙酰氨基阿维菌素在动物医学中的研究进展. 畜牧与饲料科学. 2013,34(7-8):86-88.
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[6] 徐汉虹等. 阿维菌素类药物的研究进展. 华南农业大学学报.2005,26(1):1-5.
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