利塞膦酸钠

二膦酸盐(bisphosphonates)是近30多年来发展起来的一类起主导作用的骨质疏松症(OP)防治药物, 是目前最重要的一类抗骨吸收抑制剂。其结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐相似, 它将在酸性环境下易水解或被焦磷酸酶分解而失活的焦磷酸盐中的P-O-P 键更换成P-C-P 结构, 在体内性质稳定。二膦酸盐易沉积在骨组织内, 与其中的膦酸钙结合, 继而抑制羟磷灰石结晶及其非结晶前体物质的溶解吸收、形成和生长, 而且抑制其吸收比抑制其形成和生长所需要的剂量要低, 即在低剂量时就足以发挥抗骨吸收的作用。
按化学结构, 二膦酸盐药物分为三代。第一代二膦酸盐的代表药物是依替膦酸盐;第二代二膦酸盐在其侧链中引入了氮原子, 代表药物有氯屈膦酸盐和帕米膦酸盐;第三代则具有环状侧链, 代表药物有阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐。
利塞膦酸钠作为抗骨质疏松症的第三代双膦酸盐类药物，最早由美国宝洁(Procter &Gamble, P&G)公司与Hoechst Marion Roussrl 公司研制开发,是一种吡啶二膦酸盐骨吸收抑制剂,化学名:1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-二膦酸单钠盐。1998年在美国首次上市，临床上用于治疗变形性骨炎。利塞膦酸钠片剂1999 年10 月在瑞典得到批准，2004 年又获FDA 许可用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症。吸收:口服吸收相对较快(Tmax～1小时), 吸收过程发生在整个消化道, 吸收剂量与给药剂量无关(从单剂量2.5～30mg, 多剂量2.5～5mg), 每天给药, 至57天达到稳态, 口服30mg片平均绝对生物利用度是0.63%(90%Cl:0.54%～0.75%)。早餐前0.5小时或晚饭后2小时服用利塞膦酸钠吸收效果相同；利塞膦酸钠必须至少在早餐前30分钟给药有效。
分布:人的平均稳态分布体积是6.3L·Kg-1, 人的血浆蛋白结合率是24%。鼠的临床前研究表明,14C标记的利塞膦酸钠单剂量给药,60%是分布到骨, 其余的药物从尿中排出。
消除:将近一半的吸收剂量24 小时内在尿中排出, 静脉内给药, 28 天尿中恢复正常。平均肾清除率是105ml·min-1(RSD =34 %), 平均总清除率是122 ml·min-1(RSD =19 %), 肾清除率不是浓度依赖型的, 肾清除率与肌酐清除率有一线性关系。未吸收的药以原型从粪中排出, 一旦吸收, 血清浓度-时间曲线图是多相的, 一开始半衰期1.5小时。终末半衰期480小时, 终末半衰期被认为是利塞膦酸钠从骨表面分离出来。以烟酸为原料，经酯化、Claisen 缩合、Willgerodt － Kindler 反应、水解、酸化等得利塞膦酸钠。

图1为利塞膦酸钠的合成路线用于绝经期后妇女骨质疏松症的治疗和预防；糖皮质激素诱导的骨质疏松症；变形性骨炎。
有关利塞膦酸钠的骨吸收抑制剂、药代动力学、合成路线、适应症、禁忌症、注意事项是由Chemicalbook的地方编辑整理。（2016-03-18）低血钙；对本品任何组分高度过敏的患者；给药后不能保持30 分钟以上直立位的患者。利塞膦酸钠易致消化道功能紊乱, 如吞咽困难、消化道溃疡等。必须在早餐前30分钟用药, 服药时用大量的水给药, 给药后30分钟内不要平卧。如果食物中缺乏钙和维生素D , 必须同时补充钙和维生素D 。钙、铝、镁以及食物会干扰利塞膦酸钠的吸收, 所以必须在一天中的不同时间给药。肾功能严重不全者慎用。合并糖皮质激素给药时, 必须确定患者体内的激素水平以及考虑适当的替换方法。治疗骨质疏属全合成的抗骨质疏松药抗骨质疏松症