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骨化三醇

骨化三醇又名钙三醇(Calcitriol,又称为1,25-二羟胆钙化醇或1,25-二羟维生素D3),是维生素D的活性形式,也是体内的一种激素,在调节血钙与血磷浓度方面有着重要作用,通过增加肠道的钙离子吸收中提高血液中的钙水平,并可增加骨中的钙释放提高血钙水平,此研究由Michael F. Holick于1971年第一次报道[1]。

【特征】
化学式:C27H44O3
化学名:(1R,3S)-5-[2-[(1R,3aR,7aS)-1-[(2R)-6-hydroxy-6-methyl-heptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H- inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidene-cyclohexane-1,3-diol
Cas No: 32222-06-3
分子量: 416.64
代谢:肾脏
半衰期:5–8 h
排泄:尿液
怀孕分级:B3(Au), C(U.S.)
合法状态:S4(Au), POM(UK),OTC(U.S.)
途径:口,IV,外敷

骨化三醇 化学结构式

【药品商品名称】
骨化三醇是各种商标,包括罗盖全(罗氏),Calcijex(雅培),Decostriol(Mibe,Jesalis),Biowoz(Solmarc)和Vectical(Galderma公司),Rolsical(太阳制药)。 
骨化三醇立体分子结构式 
骨化三醇立体分子结构式

【生物合成】
7-脱氢胆固醇在皮肤内经紫外线的照射下生成胆钙化醇(维生素D3),后者在肝脏中经羟化酶系的作用下羟化为25-羟胆钙化醇,继而经血液被转运到肾脏,肾脏近曲小管细胞中的1α-羟化酶将25-羟胆钙化醇羟化为1,25-二羟胆钙化醇。

  
当血液中维生素D、钙、磷的含量下降时,1,25-二羟胆钙化醇生成量增加。甲状旁腺激素会增加肾脏中1α-羟化酶的活性,从而使得1,25-二羟胆钙化醇生成量增多,从而协同甲状旁腺激素增加血钙。

【生理作用】
加速合成钙结合蛋白,从而使得肠道吸收钙质;促进肠道吸收磷;增加破骨细胞与成骨细胞的数量,但对前者的效应要高于后者,故总体来说是增加血钙;增强肾小管对钙和磷的重吸收,从而减少尿液中钙的流失。故总体来说,骨化三醇增加了血液中钙和磷的含量。

【作用机理】
骨化三醇多种作用机理与甲状旁腺素(PTH)相关,例如,PTH还间接刺激破骨细胞。但是,PTH的主要作用是增加肾脏排泄无机磷酸盐速率,即钙的离子抗衡。通过降低血清中磷酸盐迫使骨中溶解释放出更多的羟基磷灰石(Ca5(PO4)3OH),从而增加血清中的钙。PTH也能刺激产生骨化三醇。
骨化三醇是维生素D3的一种最重要的活性代谢物,作用原理很多情况下是通过与维生素D受体(VDR)结合,例如,小肠上皮细胞细胞质中的受体与骨化三醇结合而成的配体-受体复合物转移到到细胞核中作为促进钙结合蛋白的编码基因的表达的转录因子,钙结合蛋白增加使细胞主动运输更多的钙离子,从而提高钙离子吸收水平。吸收钙离子同时为维持电中性也需要运输阴离子,主要是吸收无机磷酸根离子,所以骨化三醇也促进了磷的吸收[2]。

【吸收和代谢】
易自胃肠道吸收,口服后2-6小时发挥作用,10-12小时 达血药峰浓度,作用可持续3-5天。在肝中代谢,清除半衰期为3-6小时,主要随粪便排出。在体内通过24-羟化酶的作用,转化为骨化三醇酸,再经尿中排出。

【适应症】
1.骨化三醇可用于治疗低血钙症,甲状旁腺功能减退症(成人),骨软化症,佝偻病(婴幼儿),慢性肾脏病,肾性骨病。
2.治疗骨质疏松症,预防糖皮质激素引起的骨质疏松症[3]。
3.骨化三醇和其他维生素D受体-配体类似物在调节血钙之外方面的应用也通过验证[4]。
4.口服用于治疗牛皮癣[5]和银屑病[6],但对牛皮癣的疗效证据尚不充分[7]。维生素D类似物钙泊三醇是比较常用的治疗牛皮癣药物。

【副作用】
骨化三醇用于治疗的主要不良反应是高血钙症,早期症状包括:恶心,呕吐,便秘,食欲不振,情感淡漠,头痛,口渴,多汗和多尿。相对于其他的维生素D化合物在临床上的使用(胆钙化醇,麦角钙化醇),有更高的风险诱导高血钙症。但是由于其相对短的生物半衰期,副作用也相对容易处理[3]。

【注意事项】
1.高钙血症、维生素D中 毒者及孕妇、哺乳期妇女、小儿 等禁用。高磷酸盐血症、服用洋 地黄制剂者慎用。
2.因本品可促进钙与磷的 吸收和利用,故必须控制钙与磷 的摄入量,调整血钙与血磷水 平,以免引起软组织钙化。
3.患慢性肾功能不全、透析 者在应用本品期间,勿同时服用 含镁制剂,因可能产生高镁血症。
4.对患抗维生素D性佝偻 病(有家族史、低磷血症) 的病 人,应加服磷酸盐治疗。

【药物相互作用】
1.同服噻嗪类利尿药可致 高钙血症。
2.服用本品期间所产生的 高钙血,可增加心肌对强心甙的 敏感性,故服用洋地黄制剂的心 律失常患者,应十分警惕或禁止 同时应用。

【贮藏】
遮光,密闭保存。 

【主要参考资料】
1."Nomenclature of Vitamin D. Recomendations 1981. IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN)" reproduced at the en:Queen Mary University of London website. Retrieved 21 March 2010.
2.Voet, Donald; Voet, Judith G. (2004). Biochemistry. Volume one. Biomolecules, mechanisms of enzyme action, and metabolism, 3rd edition, pp. 663–664. New York: John Wiley & Sons. ISBN 0-471-25090-2.
3.Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
4.Nagpal, S.; Na, S.; Rathnachalam, R. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor Ligands. Endocrine Reviews. 2005, 26 (5): 662–687. doi:10.1210/er.2004-0002. PMID 15798098.
5.Smith, E. L.; Pincus, S. H.; Donovan, L.; Holick, M. F. A novel approach for the evaluation and treatment of psoriasis. Journal of the American Academy of Dermatology. 1988, 19 (3): 516–528. doi:10.1016/S0190-9622(88)70207-8. PMID 2459166. 
6.Huckins, D.; Felson, D. T.; Holick, M. Treatment of psoriatic arthritis with oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: A pilot study. Arthritis & Rheumatism. 1990, 33 (11): 1723. doi:10.1002/art.1780331117. 
7.Calcitriol. In: Klasco RK, edior. Drugdex system. vol 128. Greenwood Village (CO): Thomson Micromedex; 2006.
8.http://baike.baidu.com/view/621316.htm
9.http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB0171027.htm

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骨化三醇2014/11/19 11:05:32
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