944842-54-0

753-90-2

1417421-82-9

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实施例4a：（R）-2-（2-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）嘧啶-4-基氨基）-2-甲基-N-（2,2,2-三氟乙基）丁酰胺（Ia）的合成步骤： 1. 在<30°C条件下，向（R）-2-（2-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）嘧啶-4-基氨基）-2-甲基丁酸（4a）（3.5kg，11.24摩尔，1.0当量）溶于7体积（32.6kg）二氯甲烷（DCM）的溶液中加入二异丙基乙胺（DIEA）（3.61kg，28.1摩尔，2.5当量）。 2. 加入水（0.103kg）调节反应体系的总水含量至5.5±0.5%，并在<30°C下搅拌至少30分钟。 3. 将反应混合物冷却至0±5°C，缓慢加入丙基膦酸酐溶液（17.9kg，28.1摩尔，2.5当量），保持温度低于20°C。 4. 在20±5°C下搅拌至少1小时后，加入2,2,2-三氟乙胺（1.68kg，16.86摩尔，1.5当量），保持温度低于20°C。 5. 将反应混合物升温至25±5°C并搅拌5小时，直至反应完成（通过HPLC确认）。 6. 加入水（17.5kg，5体积），在<30°C下搅拌至少30分钟。 7. 使用旋转蒸发器在<45°C下真空浓缩混合物。 8. 加入乙酸异丙酯（1.55kg，0.5体积），用6N NaOH溶液在<35°C下调节pH至7.5-8.0。 9. 冷却至10±5°C并搅拌至少1小时，必要时用6N HCl重新调节pH至7.5-8.0。 10. 过滤浆液，用水（10.5kg，3体积）洗涤滤饼，并在氮气正压下保持至少30分钟。 11. 将湿滤饼溶于甲醇（44.7kg，12体积），加入PL-BnSH MP-树脂（0.235kg，5%重量）在25±5°C下处理至少12小时。 12. 过滤混合物，用甲醇（2.77kg，1体积）洗涤固体。 13. 滤液在<50°C下真空浓缩，不干燥，室温静置约2.5天后搅拌均匀。 14. 加热至40°C，缓慢加入预热的水（56.1kg，45°C），保持45±5°C，旋转1小时后进一步浓缩甲醇。 15. 冷却至5±5°C，搅拌至少2小时，过滤产物，用水（10.5kg，3体积）洗涤。 16. 滤饼在氮气正压下保持至少30分钟，真空干燥至恒重，得到目标产物（4.182kg，白色粉末）。 [0412] 对所得（R）-2-（2-（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）嘧啶-4-基氨基）-2-甲基-N-（2,2,2-三氟乙基）丁酰胺（Ia）进行XRPD、TGS和DSC分析，结果见图5-7。

参考文献：

[1] Patent: WO2013/6634, 2013, A2. Location in patent: Paragraph 0409-0412

[2] Patent: WO2013/70606, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00404-00406

[3] Patent: WO2014/74471, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0289-0290

[4] Patent: WO2014/201332, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0411-0414

在HT-2细胞中，Decernotinib抑制IL-2刺激的HT-2 STAT-5磷酸化，人T-细胞胚细胞增殖，和CD40L/IL-4–诱导的B细胞增殖。