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瑞格非尼

抗癌药 药理作用 临床研究 合成路线 药代动力学 适应症 规格 用法用量 不良反应 孕妇及哺乳期妇女用药 儿童用药 老年患者用药 主要参考资料

CAS号: 755037-03-7
英文名称: Regorafenib
英文同义词: Regafenib;regorafinib;BAY 73-4506;Regorafenib;842-2937WAYNE;Regorafenib(W.S);Reggae sorafenib;Fluoro-Sorafenib;Regorafenib, >=98%;Regorafenib C3X-1410
中文名称: 瑞格非尼
中文同义词: 瑞格菲尼;瑞格非尼;瑞戈非尼;CS-169;瑞格菲尼杂质;CS-1930;瑞格非尼无水物;瑞格菲尼无水物;瑞格菲尼及中间体;瑞格非尼 1KG
CBNumber: CB32498792
分子式: C21H15ClF4N4O3
分子量: 482.8154128
MOL File: 755037-03-7.mol
瑞格非尼化学性质
熔点 : 206.0 to 210.0 °C
CAS 数据库: 755037-03-7
安全信息
海关编码 : 29242990

瑞格非尼 性质、用途与生产工艺

抗癌药
结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是临床最常见的消化道肿瘤之一。全球每年大约有125万人被确诊为CRC,超过60万患者死亡,发病率和病死率分别居第3位和第4位。中国每年CRC新发病例22万,死亡病例11万,发病率和病死率均居第5位,超过30%的CRC患者在确诊时已存在远处转移,其中相当一部分患者已无法通过手术根治。以手术为主是结直肠癌的主要治疗原则。早期手术切除后用中药长期调理,可不用放化疗。中晚期手术后服用中药同时须辅以放疗、化疗及分子靶向治疗,以提高生存率和减少复发,提高生活质量。标准化疗方案的基本药物包括氟尿嘧啶及其衍生物奥沙利铂和伊立替康,但细胞毒药物常产生较为严重的毒副反应,且CRC对化疗具有较强的抵抗性,常规化疗效果往往不尽人意,分子靶向药物的出现为晚期结肠直肠癌治疗提供了新的选择,在化疗的基础上联合分子靶向药物治疗可以进一步延长患者的生存期。这些分子靶向药物包括包括西妥昔单抗帕尼单抗和贝伐单抗,前两者是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点,在K-Ras野生型的mCRC患者中显示出较好疗效,后者以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂,通过抑制多种蛋白质激酶,靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。
瑞格非尼(regorafenib,BAY73-4506;商品名Stivarga)是一种小分子多激酶抑制剂,其分子结构类似于索拉非尼,区别仅在于中间苯环上的氟原子。它是拜耳公司研制的新型分子靶向药物,2012年9月27日美国食品药品监督管理局( FDA) 批准用于治疗转移性结肠直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC),2013年2月25日,FDA批准用于治疗不能手术和其他治疗手段无效的晚期GIST患者。瑞格非尼是一种新型的口服多靶点蛋白激酶抑制剂,能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管形成和调控肿瘤微环境,具有良好的抗肿瘤活性。“CORRECT”研究证实,其是对转移性结肠直肠癌患者有治疗活性的TKI,基于该研究数据,2012年9月美国FDA批准了用于治疗已经多线标准治疗方案治疗失败的mCRC患者。国内则正在进行瑞格非尼用于治疗中国mCRC患者的多中心III期临床试验。
瑞格非尼的结构式
图1 瑞格非尼的结构式
药理作用
瑞格非尼,又名氟-索拉非尼,是以索拉非尼为基础合成的效力更强的口服TKIs,是一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制药,可抑制多个酪氨酸激酶靶点,主要通过抑制VEGF受体(VEGF receptor,VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3酪氨酸激酶受体TIE-2和血小板源性生长因子受体的活性从而抑制新生血管形成。
有关瑞格非尼的抗癌药、药理作用、临床研究、适应症是由Chemicalbook的王旭艳编辑整理。(2016-07-22)
临床研究
1. I期临床研究:国外学者已先后进行了多项I期临床研究来评估瑞格非尼的安全性,以确定其最大耐受剂量(MTD),并大致评价其在难治性实体瘤中的疗效。2011年Schultheis等率先在ASCO年会上报道了本品治疗mCRC的Ib期临床研究结果,该研究纳入了45例晚期mCRC患者,治疗方案为FOLFOX6或FOLFIRI方案作为一线或二线治疗时联合使用本品,探索其安全性、药代动力学及疗效。本品给药方案为160mg口服d4~d10,d18~d24,结果显示本品对这些化疗药物的代谢无明显影响,在FOLFOX6和FOLFIRI组中,分别有4例获部分缓解(PR),15例和11例获疾病稳定(SD);2013年Schultheis等报道本品治疗mCRC的 b期临床研究的最终结果,中位治疗时间为108天(2~345天), 其中17例因不良反应或者死亡而终止治疗,11例出现疾病进展,11例自动放弃治疗,最终仅6例坚持服用瑞格非尼至研究结束(其中2例放弃化疗),治疗过程中44例患者出现了药物相关不良反应,其中32例出现3级以上不良反应,主要为骨髓抑制17例(38%)手足综合征4例(9%)和低磷血症4例(9%)33例疾病得到控制(疗效评价为PR和SD),中位无进展生存时间(PFS)为126天(42~281天),该研究结果表明本品对氟尿嘧啶奥沙利铂等化疗药物的代谢无明显影响,联合化疗时具有较好的耐受性。2012年Mross等公布了本品治疗实体瘤的期临床研究结果,研究组推荐I期临床研究中瑞格非尼剂量为160mg口服d1 ~d21,28天为1周期,该研究提示本品的安全性可被接受,并初步证明其具有抗实体瘤作用。2012年Strumberg等发表了另一项瑞格非尼治疗mCRC的期临床研究结果,共纳入38例经多次规范治疗的mCRC患者,证明了瑞格非尼单药对mCRC的安全性和抗肿瘤活性,为II/III期临床研究奠定了基础。2013年4月Sunakawa等公布了在日本进行的一项瑞格非尼治疗实体瘤的I期临床研究结果,该研究评估了本品在日本患者中的安全性药代动力学特征和抗肿瘤活性等,此研究毒性提示该方案服用瑞格非尼无严重不良反应,可用于日本患者。
上述多项I期临床研究结果均显示,本药物毒性可耐受,可能有抗mCRC活性。而日本学者Sunakawa等公布的结果,初步证实了本品在亚裔mCRC患者中的药物可耐受性和抗肿瘤活性,以上研究结果展现了令人鼓舞的研究前景。
2. III期临床研究:在瑞格非尼治疗mCRC I期临床研究的基础上,为获得更加充分有力的证据使之能够应用于mCRC,一项大型国际多中心III期临床研究于2010年启动。2013年Grothey等发表了这项在经过规范化疗后出现疾病进展的mCRC患者的国际多中心双盲临床试验(COR-RECT试验)结果,分布于北美洲欧洲亚洲澳洲的16个国家的研究中心参与了此项研究,共筛选出760例mCRC患者,按2∶1比例随机分配在瑞格非尼组和安慰剂组;所有患者经病理诊断为结直肠腺癌,并在当地接受规范治疗时或结束后3个月内出现疾病进展; 瑞格非尼组给予瑞格非尼160mg,口服d1~d21,28天为1周期,此研究主要疗效评判指标是总生存期(OS),支持性疗效观察指标包括PFS和肿瘤客观缓解率(RR),最终结果显示瑞格非尼组的中位OS和PFS显著提高:瑞格非尼组对安慰剂组OS风险比(HR)是0.77,中位OS分别为6.4个月和5.0个月;PFS的HR为0.49,中位PFS分别为1.9个月和1.7个月。此外,研究发现瑞格非尼组患者不管是K-Ras基因野生型还是突变型,OS都有所延长,虽然两组之间的RR比较无统计学意义,并且没有患者达到CR,但是瑞格非尼组的疾病控制率(DCR)达到了41%,而安慰剂组只有15% 。在中期分析之后,该临床研究取消双盲限制,并且安慰剂组的患者可以转入瑞格非尼组治疗,相对于传统的细胞毒药物,瑞格非尼毒性小且耐受性好,但该药仍具有类似其他分子靶向药物常见的不良反应,在CORRECT试验中,瑞格非尼组的治疗相关不良反应(主要为乏力和手足综合征)发生率为93%,安慰剂组为61% ;瑞格非尼组有270例患者(54%) 发生了3~4级治疗相关不良反应,主要包括手足综合征83例(17%)、乏力48例(9.6%)、腹泻36例(7%)、高血压病36例(7%)、皮疹或脱皮29例(6%),在研究过程中,共有110例患者死亡,其中11例死于治疗引起的严重不良反应,8例属于瑞格非尼组2例死于肺炎,2例死于消化道出血,4例分别死于肠梗阻肺出血癫痫和猝死。此外,瑞格非尼组中333例(67%)和安慰剂组中57例(23%) 因出现严重不良反应而不得不调整药物剂量,但大部分患者在调整剂量后仍能继续服用瑞格非尼治疗。该研究结果提示,对于标准治疗耐药的mCRC患者,瑞格非尼是目前唯一显示能延长其生存期的小分子多激酶抑制剂,其安全性与前期临床研究结果相一致,无严重不良反应。因此,瑞格非尼有可能成为多线治疗后难治性mCRC的另一种治疗选择。
合成路线
方法1:以2-吡啶甲酸为原料,经过氯化、酰胺化得到4-氯 -2-吡啶甲酰胺盐酸盐,与4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯一锅法制得瑞戈菲尼,具体反应过程如下:
 合成方法1
方法2:以2-哌啶甲酸为原料,经氯化、甲醇 解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺,与4-氨基-3-氟苯酚亲核取代得到4-(4-氨基-3-三氟 甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,再与4-氯-3-三氟三甲基苯异氰酸酯缩合得到瑞格菲尼,具体反应过程如下: 合成方法2
药代动力学
在24h给药间隔下,瑞格非尼经过肝肠循环,观察到多个血浆浓度峰,它高度结合于人血浆蛋白(99.5%)瑞格非尼被细胞色素P450同工酶(CYP3A4)和尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶(UGT1A9)代谢,在稳定状态下测定人血浆中瑞格非尼的主要代谢产物为N-氧化物(M-2)和N-氧化物与N-去甲基化物(M-5), 两者具有相似的体外药理活性和稳态浓度 M-2和M-5均具有高蛋白结合率(分别为99.8%和99.95%)单次口服瑞格非尼160mg后,血浆中瑞格非尼和M-2的几何平均消除半衰期分别为28h(14~58h)和25h(14~32h)M-5具有更长的
平均消除半衰期,为51h(32~70h)给予120mg剂量的放射标记口服溶液后12天内,约71%放射标记剂量经粪便排出(47%为母体化合物,24%为代谢产物), 约19%经尿排出(17%为葡糖醛酸苷类)。
适应症
不能手术切除、晚期或复发性结直肠癌,肿瘤化疗后加剧的胃肠道间质瘤。
规格
40mg(以瑞格菲尼水合物计算)。
用法用量
通常情况下,成人160mg,每日一次,口服给予,周期为三周,然后休息一周,此作为一个循环。
不良反应
在接受瑞格非尼治疗后,出现了类似其他小分子靶向药物常见的不良反应,包括手足综合征乏力腹泻高血压皮疹或脱皮等,但通过调整药物剂量,大部分患者仍能耐受。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇及哺乳期妇女禁止给药。
儿童用药
低体重出生婴儿,新生儿,婴儿或儿童的安全性尚未确定。
老年患者用药
老年人身体功能减退,服用时应同时观察病人的病情进行仔细施用。
主要参考资料
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