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右美托咪定的药理作用及在特殊人群中的应用

发布日期:2019/11/12 13:15:23

与可乐定相比,右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一种高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂(α2∶α1为 1 620∶1) 。右美托咪定产生的镇静是一种类似人类非动眼睡眠的自然睡眠状态,且容易唤醒,所以在临床应用中存在一定的优越性。

1 药代动力学

右美托咪定经口服给药后首关消除非常明显,生物利用度仅为16%。经鼻内及颊黏膜给药后吸收良好。血浆中约95%的Dex与白蛋白及α1-糖蛋白结合,静脉注射后Dex血浆浓度曲线符合三房室模型,组织分布广泛。在健康成年人中,右美托咪定表观分布容积为1.31~2.46 L/kg(90~194 L),与体重存在一定的相关性 。在ICU患者中,其表观分布容积可高达109~223 L。Dex主要经肝代谢,肾及粪便排泄 。心排血量降低导致肝血流减少,而影响Dex的清除率。有研究表明,心排血量降低19%可使血浆药物浓度为1.2 μg/L的Dex清除率降低12% 。

2 药效动力学

α2肾上腺素能受体分为3种亚型:α2A、α2B、α2C。α2A受体介导镇静、催眠、镇痛、神经保护及交感神经阻滞作用;α2B受体分布于血管平滑肌上,介导血管收缩导致血压升高、抗寒战及利尿作用;α2C受体调节多巴胺能神经传导、多种行为反应,并诱导低温。包括Dex在内的所有α2肾上腺素能受体均不具有受体亚型的选择性。因此产生的药理作用是3种亚型相互作用的结果 。

2.1 镇静作用

右美托咪定产生的镇静作用类似于人类自然睡眠的非快速动眼相,主要作用于位于蓝斑核的突触前或突触后α2肾上腺素能受体,而并非作用于γ-氨基丁酸受体 。这种清醒镇静呈剂量依赖性,患者在受到言语刺激时容易被唤醒,刺激消失后又很快进入睡眠状态。当右美托咪定血药浓度为0.2~0.3 μg/L时产生易唤醒镇静,当血药浓度高达1.9 μg/L时,患者不易被唤醒 。

2.2 镇痛作用

右美托咪定的镇痛作用机制比较复杂,主要作用于脊髓背角的α2肾上腺素能受体。右美托咪定与阿片类镇痛药物具有很好的协同作用,并能减少后者的用量,这可能与右美托咪定能减少疼痛引起不愉快的感觉情绪有关。Angst等 研究了Dex血药浓度高达1.23 μg/L时仍不能对热电刺激产生足够的镇痛作用。

2.3 心血管系统

应用右美托咪定后,血压呈剂量依赖性的双相变化,大剂量时直接作用于血管平滑肌上的α2B受体引起周围血管收缩,使血压暂时性地升高,同时伴有心率的减慢。随着右美托咪定血药浓度的降低,这种血管收缩作用减弱,右美托咪定作用于血管内皮细胞的α2A受体,引起周围血管的舒张。同时右美托咪定抗交感作用引起儿茶酚胺释放减少,这两种作用导致血压的下降(通常比基础血压下降13%~27%) 。

Lee等用经食管超声心动图评价全身麻醉期间使用右美托咪定对心脏功能的影响,发现Dex并不影响心脏的收缩及舒张功能,即不影响每搏量,但心排血量会随着心率的下降而降低,Ebert等 研究了血药浓度为0~15 μg/L 右美托咪定对心脏功能的影响,发现只有当右美托咪定的血药浓度高达5.1 μg/L时,心脏每搏量才会下降,同时肺血管阻力增高导致肺动脉压升高。

2.4 呼吸系统

右美托咪定对呼吸抑制轻微,不影响CO2通气反应,甚至用量高达最大剂量的5~10倍时,也仅仅使CO2分压上升3~4 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),不影响动脉血气的指标。但最近一项研究表明,右美托咪定的血药浓度即使在0.66 μg/L时,机体对低氧血症及高碳酸血症的反应也明显减弱 。

2.5 免疫系统

右美托咪定不影响中性粒细胞的趋化吞噬作用和超氧化物的产生,并减少炎症因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)的表达。所以认为Dex可安全用于患有感染、败血症及系统性炎症的患者 。

2.6 其 他

短期使用右美托咪定(<24 h)不影响促肾上腺皮质激素、催乳素水平;生长激素水平升高,但仍在正常范围内;胰岛素水平偏低,但不影响血糖的水平。右美托咪定可提高低温所致的寒战阈值,并且具有利尿作用 。

3 特殊人群的使用

3.1 肾功能受损的患者

右美托咪定主要经肝代谢,肾功能不全并不影响其药代动力学。De Wolf等 在比较严重肾损害(Cr清除率<30 ml/min)与健康者右美托咪定的药代动力学时发现两者差异并没有统计学意义。但在肾疾病的患者,其镇静作用延长。

3.2 肝功能受损的患者

肝功能受损的患者Dex的清除率及与蛋白结合的量下降。轻、中、重度肝功能受损的患者,其清除率分别为正常人的74%、64%、53%,消除半衰期分别延长3.9、5.4、7.4 h,与蛋白结合的量下降为87.9%、86.0%、82.0%,正常人为89.8% 。所以,肝功能受损的患者右美托咪定的用量应减少。

3.3 小 儿

3.3.1 1个月~12岁的小儿

2个月~6岁的小儿其清除率(0.8~1.2 L·kg-1·h-1)高于6岁以上的小儿及成年人(0.6~0.7 L·kg-1·h-1) 。一项包含了669例小儿(0.1~12岁)在行核医学成像的研究表明:Dex能提供有效的镇静并对小儿的呼吸影响小,血流动力学的影响在稍大小儿中发生率高,但并不需要过多的干预 。

3.3.2 新生儿

由于新生儿肝发育不成熟,右美托咪定的药代动力学受到一定的影响,新生儿身体组成成分不同,如脂肪分布、低蛋白水平可能导致较大的分布容积及消除半衰期的延长。新生儿血脑屏障发育不完善,可能使脑内右美托咪定浓度升高,从而导致镇静及镇痛作用延长 。新生儿自身温度的调节主要通过血管收缩及棕色脂肪的非寒战产热,这两种机制均会受到右美托咪定的影响,从而使新生儿容易遭受低体温 。

3.4 老年人

年龄的增加并不会影响右美托咪定的药代动力学。多项研究表明老年患者与年轻患者使用相同剂量的右美托咪定后,老年患者的镇静作用增强,低血压及心动过缓发生率增加,但并不需要因此调整剂量 。

3.5 肥 胖

肥胖患者容易发生阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及与阿片类药物相关的呼吸抑制,多数学者认为可将Dex作为麻醉辅助用药之一。Tufanogullari等 的研究表明,右美托咪定使肥胖患者地氟醚的MAC减少19%~22%,并且减少了PACU镇痛药物、止吐药物的使用,缩短了PACU滞留时间。其他研究同样表明了右美托咪定减少了全身麻醉过程中丙泊酚及瑞芬太尼的使用 。

4 标签外的使用

4.1 预防苏醒期躁动

一项Meta分析表明:0~12岁小儿使用Dex、安慰剂、丙泊酚及瑞芬太尼预防苏醒期躁动,Dex更有效 。一项随机对照试验研究了115例老年患者行整形外科手术时,使用右美托咪定组比安慰剂组患者于苏醒期表现出更安静的状态 。

4.2 鼻内给药

鼻内给药经常作为小儿术前用药及镇静的方式之一。健康者鼻内给予84 μg Dex,起效时间为2~3 min,到达最高血药浓度需38 min,生物利用度为82% 。并且小儿鼻内给予1~2 μg/kg的Dex可减轻气管插管所产生的应激反应,同时能降低喉罩置入及气管插管时七氟醚的右美托咪定 。与咪达唑仑及氯胺酮相比,不足之处为起效时间的滞后。同样需要进一步研究老年人鼻内给药的有效性、安全性及耐受性。

4.3 患者自控镇痛

一项Meta分析显示,阿片类药物与右美托咪定联合用于患者自控镇痛是安全、有效的,并能降低术后疼痛评分,减少术后恶心呕吐的发生率、吗啡的使用率及提高患者满意度 。这可能与右美托咪定导致阿片类药物节俭作用有关。

4.4 延长蛛网膜下腔麻醉及神经阻滞的时间

一项右美托咪定分析显示,静脉使用Dex可使局部麻醉感觉及运动神经阻滞时间分别延长34%、17%,并且使术后镇痛需求时间延长53% 。Abdallah等 研究发现,行肌间沟神经阻滞时,神经内、静脉使用Dex与安慰剂组比较,镇痛时间分别为10.9、9.8、6.7 h。所以神经内、静脉使用Dex可以延长镇痛时间,但不会延长运动神经阻滞时间。

4.5 器官保护

α2肾上腺素能受体广泛分布于肾、肝、肺等器官。动物研究发现,右美托咪定可减轻肾炎症反应及缺血/再灌注损伤 。多种机制参与神经及心脏保护功能,如调节氧化应激及炎症反应及激活一氧化氮合酶等。脑保护作用机制可能与Dex减少了儿茶酚胺及谷氨酸的释放、调节细胞凋亡蛋白有关 。

4.6 拮抗剂

α2肾上腺素受体拮抗剂阿替美唑可有效、迅速地逆转右美托咪定引起的镇静及血流动力学改变,使用剂量为15~150 μg/kg。为右美托咪定临床使用的可控性提供了良好的基础 。

右美托咪定可产生剂量依赖性的镇静、镇痛、抗交感特性,副作用少,且有特异性拮抗剂。但关于未被批准的标签外使用,仍需要进一步的验证研究,以期进一步推广使用。

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