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右美托咪定对脊髓保护作用的研究进展

发布日期:2019/11/12 13:19:12

右美托咪定(dexmedetomidine)是一种α2肾上腺素受体(α2R)激动药,与α1、α2肾上腺受体结合的比例为1∶1620,在临床上表现出镇静、镇痛、抗焦虑作用,具有对呼吸干扰小,引发自然非动眼睡眠状态等优势,使其在重症监护病房和临床麻醉中有广泛的应用前景。随着临床和实验研究不断深入,右美托咪定对器官保护的优势不断显现出来,尤其是对神经的保护作用。本文就近年来右美托咪定减轻脊髓损伤研究进展进行综述。

1.右美托咪定的作用机制

右美托咪定作用靶点位于突触前后的肾上腺受体,主要有α2AR、α2BR和α2CR,集中分布的器官是大脑和脊髓,脑桥核、蓝斑核处密度最高。α2R是G蛋白耦联受体家族成员之一,通过信号转导降低腺苷酸环化酶和磷脂酶c的水平,随着外向性K+通道开放,抑制电压门控Ca2+通道导致细胞超极化,细胞活性降低,由此产生多种效应:α2AR兴奋可阻滞交感神经、稳定迷走神经,抑制去甲肾上腺素释放,调节机体内源性儿茶酚胺的释放,产生镇静、镇痛、抗焦虑等重要生理功能;α2BR兴奋使血管收缩,维持血流动力学稳定,并且通过抑制疼痛信号的传导和减少P物质释放产生镇痛作用;α2CR主要与行为功能和记忆有关;其他的作用还包括抑制唾液腺分泌、抗寒战以及利尿等。美国FDA于1999年批准该药用于重症监护室(<24h)的镇静,于2009年批准该药物用于全身麻醉患者在气管插管与机械通气时的镇静。随着临床和实验研究的发展,右美托咪定有望突破原先的使用界限,成为新一代多功能药物。

2.右美托咪定减轻脊髓损伤的类型

右美托咪定在脊柱手术中减轻脊髓损伤:脊柱手术具有风险高、创伤大、出血多三大特点。Gandhi等和Bekker等研究发现,右美托咪定作为麻醉辅助药在保持相同麻醉深度的条件下,不仅能减少麻醉药的使用,而且有助于稳定术中血流动力学,减少应激反应,加速患者康复,在一定程度上能减少患者术后疲劳期,同时可作为术后镇痛辅助药。

Zhou等采用0.5kg/h术前静脉输注和术中维持,发现右美托咪定可以减轻手术造成的创伤性应激反应和免疫抑制,对脊髓产生保护作用。在脊柱手术中,右美托咪定作为辅助药除有镇静、镇痛功能及提高术中患者舒适度以外,亦具有抗应激反应、抗炎、抗免疫抑制作用,改善患者恢复质量的效果;在老年患者的脊柱手术研究中发现,右美托咪定能改善老年患者的术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD),可作为脊柱手术辅助药的良好选择之一。

右美托咪定减轻局麻药脊神经损伤毒性:局麻药应用于椎管内麻醉的历史悠久,其使用便利的同时也带来了许多脊髓神经毒性的并发症,包括短暂性神经综合征、马尾神经综合征和延迟性骶神经障碍。近年来,右美托咪定常作为镇痛辅助用药来提高局麻药的镇痛效果。在推广右美托咪定的同时,不断发现右美托咪定作为镇痛辅助药亦能减轻局麻药的脊神经毒性。

目前国外对于该方面的研究较少,主要集中在国内。周斌等在其研究中发现腹腔注射右美托咪定可减轻利多卡因致大鼠脊髓神经毒性。但是侯家保等研究表明,鞘内注射3.00μg/kg的右美托咪定虽然有抗伤害的作用,但是能产生神经毒性作用。随着对右美托咪定神经毒性作用的进一步研究,邹振宇等在实验中发现硬膜外给予右美托咪定对兔脊髓和脊神经存在剂量相关性损伤。当右美托咪定剂量超过0.1μg/kg时有导致脊髓神经损伤的可能,为临床提供参考。

右美托咪定减轻脊髓损伤的作用:缺血-再灌注损伤模型是目前常用的探究神经保护作用模型。在右美托咪定对脊髓保护作用研究中,Bell等用大鼠建立缺血-再灌注损伤模型,于术前24、12h和30min腹腔注射右美托咪定25μg/kg,研究结果表明右美托咪定能改善大鼠的神经功能评分,明显改善大鼠后肢功能,减少脊髓缺血-再灌注损伤。在体外的研究中,Freeman等用脊髓神经细胞进行离体培养,采用氧糖剥夺模型(OGT)模拟脊髓缺血-再灌注损伤后细胞的异常代谢状态,实验表明经过浓度为10-3mmol/L右美托咪定培养后能增强OGT细胞的活性。因此,无论在大鼠体内或者体外右美托咪定均具有脊髓神经损伤保护作用,并且其机制与减少细胞凋亡及抑制炎性因子释放有关。

创伤性脊髓损伤(traumatic spinal cord injury,TSCI)一直以来是临床治疗的热点和难点,具有“三高一低”特点,即高发病率、高耗费、高致残率及低龄化。然其推荐治疗药物甲强龙具有并发症较多、作用机制复杂、作用小等弊端。Gul等在创伤性脊髓损伤模型上研究发现与对照组和腹腔注射甲强龙30mg/kg组比较,右美托咪定10μg/kg预处理组术后存活的神经细胞最多,以此开启了右美托咪定对TSCI保护的探索之路。

随后Celik等在其实验研究中采用Allens打击法模拟TSCI,将经蛛网膜下腔给药的右美托咪定与甲强龙进行比较,结果发现右美托咪定产生的脊髓保护作用与甲强龙相似,有望成为替代甲强龙治疗TSCI的新型药物。本研究团队的实验结果也证实了右美托咪定对TSCI的保护作用。

3.右美托咪定减轻脊髓损伤的机制

右美托咪定抑制脊髓损伤炎症反应:炎症是生物体内的应激保护反应,脊髓损伤后在数分钟内即可募集白细胞至损伤区域产生大量的促炎因子、脂质炎症介质、氧自由基等,加重组织的缺血、缺氧。Celik等在对脊髓损伤的机制研究中发现右美托咪定能抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎性因子,促进IL-10释放,产生抑制炎症的作用。

在Rong等研究中详细探讨了右美托咪定对脊髓损伤炎症抑制的机制,实验造模前30min蛛网膜下腔给右美托咪定1、2、4μg/kg,结果表明右美托咪定可抑制Toll-样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)的表达,在其下调过程中部分是通过激活α7烟碱乙酰胆碱受体/磷脂酰肌醇三激酶/蛋白激酶b/PU.1(α7nAChR/PI3K/Akt/PU.1)通路,同时上调α7nAChR是通过激活α2R/PI3K/Akt/Ly6h通路,然具体机制仍不明确,需要进一步的实验研究来解释。

总之,该实验揭示右美托咪定通过激活a2R/PI3K/Akt/Ly6h和α7nAChR/PI3K/Akt/PU.1产生级联反应上调α7nAChR和下调TLR4来抑制炎症。在本研究前期发表的实验结果中揭示了右美托咪定对TSCI的抗炎机制,脊髓损伤后小胶质细胞活化迅速至损伤区域,产生炎性因子,右美托咪定对小胶质细胞具有趋向M2发展的作用,产生抗炎效应,此过程中AMP依赖的蛋白激酶(adenosine 5‘-monophosphate-activated proteinkinase,AMPK)信号通道也参与。

Sun等实验结果表明右美托咪定可通过较少TLR4活化,抑制核因子-κB(nuclear factorκ-B,NF-κB)信号通路,减少TNF-α和IL-1β的表达,同时又有减少小胶质细胞活化的作用。

右美托咪定抗脊髓损伤细胞凋亡:细胞凋亡是一种程序性死亡。Bell等的实验研究中发现右美托咪定能促进缺血-再灌注损伤的脊髓神经细胞凋亡,增加抗凋亡产物Bcl-2,而这一过程是通过Akt磷酸化和环腺苷酸反应素结合蛋白(CREB)表达上调产生。

Freeman等在对脊髓缺血损伤的研究中,体外利用OGD模拟缺血损伤模型,用右美托咪定培养脊髓神经细胞发现Akt磷酸化增加;即右美托咪定能激活神经细胞的PI3K-Akt通道,抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性使下游的Bcl-2表达增加减少凋亡。在最新发表的研究中指出,右美托咪定通过对半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)依赖性细胞凋亡通路的抑制,减轻脊髓缺血-再灌注损伤作用。

右美托咪定抗氧化应激反应:脊髓缺血缺氧使细胞的活性氧物质(ROS)增加,ROS直接参与分子的氧化还原反应使得线粒体等重要细胞器遭受破坏,产生恶性循环使细胞不断死亡,损伤区域不断扩大,造成了脊髓功能障碍。研究发现右美托咪定后处理能促进抗氧化还原物质对氧磷酯酶(PON)、总抗氧化能力(TAS)的表达,抑制氧化活性物质总氧化能力(TOS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、NO的表达。Wang等在研究右美托咪定对脊髓损伤大鼠肾脏保护时发现,右美托咪定不仅能减少SOD和过氧化氢酶(CAT);还能影响谷胱甘肽氧化还原系统,使GSH/GSSG比值明显升高,减弱氧化应激,减少细胞的进一步损伤。

4.小结

右美托咪定广泛应用于手术室和重症监护室,因其存在的多项优势,为临床应用的推广带来便利。近年来右美托咪定的研究较多,但仅限于实验研究阶段,尚未应用于临床。右美托咪定在离体细胞及动物模型的脊髓保护作用已逐步得到验证,但其具体的机制尚不清楚,并且对于右美托咪定的使用方式和使用剂量均尚未得到统一,有待深入研究。

参考资料:

周莹莹,何荷番,李伟,泉州市.右美托咪定对脊髓保护作用的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2019(03):304-306.

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