米力农

2018/7/25 17:13:53

【背景及概述】[1][2][3]

磷酸二酯酶(phospho die ster ase , PDE)抑制药是近20 余年中发展起来的抗心力衰竭药物, 其作用过程完全不同于传统的洋地黄和儿茶酚胺类药物。在治疗充血性心力衰竭强心作用的同时具有扩张血管的作用, 在治疗充血性心力衰竭方面始终占有一席之地。

米力农最早是由美国Sterling 公司研制开发成功的抗心力衰竭药物,1987 年首 次在美国被FDA批准,1992年在美国正式上市,随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等 国上市销售。米力农为磷酸二酯酶抑制剂,为氨力农的衍生物,作用机理与氨力农相同。口服和 静注均有效,兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性 心力衰竭患者的短期治疗,疗效比氨力农(amirinone)强10~30倍,耐受性较好,不良反应 少。本品的正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶,使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓 度增高,细胞内钙增加,心肌收缩力加强,心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、 非拟交感能的强心药,对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效, 优于多巴胺类,不良反应少,不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF) 和外周 扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

【结构】[2]

​米力农(milrinone,式I),化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲 腈,分子式为C12H9N3O,分子量为211.22,为白色或类白色结晶性粉末,其结构式为:

【适应症】

适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。

【规格】

注射液:5ml:5mg 

【用法用量】

静脉注射: 负荷量 25~75ug/kg,5~10分钟缓慢静注,以后每分钟0.25~1.0ug/ kg维持。每日剂量不超过1.13mg/㎏。口服:一次2.5~7.5mg,每日4次。

【药理作用及作用机制】 [2]

米力农为PDE III抑制药, 高度选择性地抑制心肌和血管平滑肌内的PDE III ,使环磷腺苷降解为5-单磷腺苷的过程受阻,减少环磷酸腺苷(cAM P)的降解。

1. 正性肌力作用:心肌细胞内cAMP 水平升高可激活多种蛋白激酶, 使肌浆网上的电压依赖性钙通道开放, 肌浆网内的钙离子大量释放到胞浆, 从而使收缩期心肌细胞胞浆内的钙离子浓度增加, 通过兴奋收缩耦联提高心肌收缩力。

2. 提高舒张期心室顺应性:心肌舒张时cAMP 相关蛋白激酶促使肌浆网蛋白磷酸受体和肌钙蛋白I 磷酸化,激活肌浆网Ca-ATP 相关性钙通道,调节钙的再摄取,降低细胞内钙,促进舒张期肌动蛋白、肌球蛋白的解离,加快心肌舒张速率。在交感神经兴奋心率加快时,仍能保持心室充盈及冠状动脉血流,从而提高舒期心室顺应性。

3. 扩张外周血管:平滑肌细胞内cAMP 的增高可抑制肌凝蛋白轻链激酶磷酸化,促进肌浆网内钙的再分布,调节松弛时钙的重吸收,最终导致细胞内钙浓度降低,平滑肌兴奋收缩耦联过程受抑制,动、静脉血管扩张。

【药代动力学】[2]

临床上一般主张米力农使用负荷量, 37 .5~50 μg/kg , 缓慢静脉注射10 分钟,继以0.25~0 .5 μg /kg / min持续静脉滴注,每日总量小于800 μg/ kg。以后静脉滴注每日1次,总量为5~10 mg/ d,7~14 日为1 个疗程。米力农主要经肾脏清除 约80%的药物以原形从尿排出。其半衰期为30~60 分钟,血浆蛋白结合率90 %。严重心力衰竭或肾功能受损患者的半衰期延长。

【不良反应】[4]

1.少数有头痛、室性心律失常、无力、血小板计数减少等。

2.长期口服因副作用大,可导致远期死亡率升高,已不再应用。

【注意事项】[4]

1.用药期间应监测心率、心律、血压、必要时调整剂量。

2. 不宜用于严重瓣膜狭窄病变及梗阻性肥厚型心肌病患者。急性缺血性心脏病患者慎用。

3.合用强利尿剂时,可使左室充盈压过度下降,且易引起水、电解质失衡。

4.对房扑、房颤患者,因可增加房室传导作用导致心室率增快,宜先用洋地黄制剂控制心室率。

5.低血压、心动过速、心肌梗死慎用。

6.肝肾功能损害者慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】[4]

慎用。

【老年患者用药】[4]

尚未明确。

【儿童用药】[4]

慎用。

【药物相互作用】[4]

1.与丙吡胺同用可导致血压过低。

2.与常用强心、利尿、扩血管药合用,尚未见不良相互作用。

3.与硝酸酯类合用有相加效应。

4.本品有加强洋地黄的正性肌力作用,故应用期间不必停用洋地黄。

5.本品以生理盐水稀释后使用,不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀释。

6.与速尿混合立即产生沉淀。

【药物过量】[4]

过量时可有低血压、心动过速。

【制备】[1]

方法1:化合物III与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DFA)缩合得到1-(4-吡啶基)-2-(二甲氨基)-乙烯基甲基酮,再 与氰基乙烯胺反应得到目标产物米力农。使用原甲酸三乙酯做缩合剂,相对来说价格比较低,而且反应稳定性较好,缩合步使 用氰乙酰胺或者丙二腈,相对条件比较温和,收率较高,精制纯化步使用不同溶剂,得到产 物的质量和晶型也有所区别,具体合成过程如下:

方法2(1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5甲腈)方法,属于化学医药领域。该方法采用4?甲基吡啶为原料与乙酰氯发生乙酰化反应,反应结束通过水解得式(III)化合物,式(III)化合物与冰乙酸、乙酸酐和原甲酸三乙酯混合后,于35℃~45℃下反应,得到式(IV)化合物;式(IV)化合物和α?氰乙酰胺环合,得到式(I)化合物粗品;式(I)化合物粗品通过乙醇?水体系精制可得到高纯度、晶面间距d=8.39±0.02埃的精品,该工艺反应条件更温和、操作更简便、可制得纯度高且晶型单一的米力农制品,所得的米力农晶型在生理盐水或葡萄糖中的溶解性能更佳,有利于提高制剂的质量。

【主要参考资料】

[1] 敖玲玲;张奔;潘继成;陈颖.一种高纯度米力农的制备方法. CN201410507362.X,申请日2014-09-28

[2] 许丁, 杨蓉, 王梅, 等. 米力农的临床应用新进展[J]. 临床荟萃, 2010 (17): 1552-1554.

[3] 蔡及明, 杨艳敏, 陈玲. 米力农治疗心力衰竭和肺动脉高压的研究进展[J]. 国外医学: 儿科学分册, 2005, 32(6): 375-377.

[4] 米力农注射液说明书

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