肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)是维持人体生理稳态的一种重要调节器，它在心血管疾病的发生发展中起着重要作用。这一系统近来发现了血管紧张素Ⅲ、血管紧张素-(1-9)、alamandine等活性物质。而其中最为人们所熟知的成员血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，Ang Ⅱ)存在收缩血管、致心肌肥厚、致心肌纤维化及致动脉粥样硬化的作用。其酶解产物血管紧张素-(1-7)[Angiotensin-(1-7)，Ang-(1-7)]的作用因与AngⅡ相反而广泛受到人们关注。研究发现，Ang-(1-7)是通过Mas基因相关G蛋白耦联受体(Mas-related G protein-coupled receptors，Mrgprs)这一特异性受体产生心血管保护作用[1,2]。Ang-(1-7)拮抗动脉粥样硬化的作用机制可以归纳为抑制氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)的作用、保护血管内皮细胞功能、抑制泡沫细胞及血管平滑肌细胞的增生。现就Ang-(1-7)在动脉粥样硬化中的作用研究进展做一综述。
一、Ang-(1-7)的生成
Ang-(1-7)是一个由7个氨基酸残基所组成的肽段。目前认为Ang-(1-7)在体内的生成途径有3条：
(1)由10肽的血管紧张素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)经中性肽链内切酶(neutral endopeptidase，NEP)或羟脯酰肽链内切酶(prolyl endopeptidase，PEP)的作用形成7肽的Ang-(1-7)；
(2)由8肽的Ang Ⅱ在血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)、PEP或羟脯酰羧肽酶(prolyl carboxypeptidase，PCP)的作用下，去掉一个氨基酸残基，生成Ang-(1-7)；
(3)Ang Ⅰ在ACE2的作用下先生成无活性的Ang-(1-9)，再由血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)或NEP分解生成Ang-(1-7)。研究发现ACE2对AngⅡ的酶解活性几乎是对AngⅠ的400倍，由此推断Ang-(1-7)主要是通过ACE2水解Ang Ⅱ来生成的[3,4]。Ang-(1-7)依靠被ACE降解成血管紧张素-(1-5)[Angiotensin-(1-5)，Ang-(1-5)]而失活。
二、Ang-(1-7)在动脉粥样硬化中的作用
ox-LDL是动脉粥样硬化过程中的核心物质，它是由血液中的低密度脂蛋白被活性氧等自由基氧化后形成的，而ox-LDL受体1(lectin-like oxidized lipoprotein receptor-1，lox-1)是介导ox-LDL参与动脉粥样硬化过程的特异性受体。lox-1表达于多种细胞如血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)上并参与整个动脉粥样硬化过程。2012年初Yang等[5]发现，Ang Ⅱ可提高lox-1在mRNA及蛋白层面上的表达，而这种效应可以被Ang-(1-7)通过剂量依赖的方式所抑制。Wang等[6]通过人脐带静脉内皮细胞体外实验证实了Ang-(1-7)可以通过抑制lox-1的表达来减弱Ang Ⅱ的致动脉粥样硬化作用。
AngⅡ有致VEC功能障碍的作用，Zhang等[7]研究发现在早期动脉粥样硬化形成过程中，Ang-(1-7)可抑制VEC上血管细胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)的表达、削弱NF-κB信号通路的作用，从而调控Ang Ⅱ对VEC的促动脉粥样硬化作用。近期Liang等[8]研究发现，除VCAM-1外，Ang-(1-7)还可抑制细胞间黏附因子-1的表达，从而达到调控AngⅡ的致VEC功能异常作用。另一方面，Yang等[9]在载脂蛋白E(Apo E)基因缺失的小鼠实验中证实，Ang-(1-7)有促进血管舒张作用，而这种作用的发生是内皮细胞功能依赖性的。以上研究均证明Ang-(1-7)有保护VEC功能的作用。
2008年Dong等[10]在兔腹主动脉动脉粥样硬化模型上进行实验，发现ACE2的过度表达可以延缓早期动脉粥样硬化病变的进展，它有效减少了单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)的表达及巨噬细胞的聚集，减少了泡沫细胞的形成，从而增加斑块稳定性。在加入Ang-(1-7)受体拮抗剂A779后，ACE2的心血管保护作用被明显抑制，说明这可能是Ang-(1-7)发挥了保护心血管系统的作用。在2013年Yang等[11]经体外及动物体内的研究证实，Ang-(1-7)存在剂量依赖性抗早期动脉粥样硬化的作用，大剂量Ang-(1-7)可减少巨噬细胞数量、抑制炎性细胞因子表达，提高斑块稳定性。
血管内皮损伤后，VSMC的增殖和迁移是血管管腔狭窄、粥样硬化斑块形成的主要病理学变化过程。既往的研究表明，RAS系统中Ang Ⅱ有促进VSMC增殖的作用，而Ang-(1-7)有抑制VSMC增殖的作用。在一项关于VSMC的体外实验中，Tallant等[12]发现Ang-(1-7)可抑制内皮损伤后的VSMC增生。这一结果在Strawn等[13]的动物体内试验中也得到了证实，在球囊损伤颈动脉的SD大鼠模型上，静脉滴注Ang-(1-7)能显著减少血管新生内膜面积。
研究认为外源性的Ang-(1-7)能抑制大鼠颈动脉球囊损伤后VSMC的增殖，同样内源性Ang-(1-7)亦被发现有上述作用。这一结果在2013年Yang等[11]建立的小鼠主动脉及颈动脉粥样硬化模型上亦得到了印证。在Zhang等[14]研究中发现Ang-(1-7)的作用是通过抑制Ang Ⅱ的促进VSMC增殖作用而实现的。这其中的具体机制尚未得到完全了解。
三、Ang-(1-7)的应用展望
针对RAS系统的药物研发已开展多年，近年科学家将目光投向Ang-(1-7)，希望从其心血管保护作用中获益。目前对于Ang-(1-7)的了解主要来自于实验，对其在人体的生物学作用证据还少。Yang等[9]在ApoE基因缺失的动脉粥样硬化小鼠模型上，经体内实验发现持续皮下注射AngⅡ受体阻滞剂(ARB)与持续皮下持续Ang-(1-7)所产生的抗早期动脉粥样硬化效果相似，而同时应用两者的受益明显高于单用一种药物治疗。多项研究均证实了Ang-(1-7)的治疗意义。
Ang-(1-7)在体内的半衰期仅9～10 s，约是Ang Ⅱ半衰期的五分之一，由于Ang-(1-7)在体内半衰期短，故对它的研发也受到了一定限制。早期研究主要集中于对实验人体及动物血管注射Ang-(1-7)并观察其所产生的生理学作用，进一步研究开始考虑以何种方式提高血浆Ang-(1-7)浓度，并产生我们所期待的心血管保护效果。
随着一种稳定的Ang-(1-7)类似物的发现，人们对Ang-(1-7)的药物治疗有了进展。
Durik等[15]在心肌梗死鼠模型上应用一种生物活性稳定的Cyclin Ang-(1-7)[cAng-(1-7)]，研究发现虽然cAng-(1-7)没有改变心肌梗死的范围，但它可以降低由心肌梗死所致的心脏重量增加和肌细胞肥大，还可以降低左室舒张末期压力，并且有改善VEC功能的作用。2011年Marques等[16]通过药物研究发现一种可口服的包含Ang-(1-7)的羟丙基β-环糊精，它可有效提高实验模型小鼠血液中Ang-(1-7)的浓度。
在异丙肾上腺素处理过的心肌梗死鼠模型上，经体内实验发现这种新型口服制剂可以在收缩压、舒张压、心肌收缩舒张速率、灌注压和心率方面显著降低心肌梗死的有害影响，甚至可减少50%的心肌梗死面积，它可减轻异丙肾上腺素所致的心功能损伤和心室重构。长期使用后，可以改善心肌梗死小鼠发生的射血分数降低和左室容量增大等情况。
在最近的研究中，人们发现通过转基因方法及补充外源性基因的方法可在特异性受体上产生相同的作用，这说明Ang-(1-7)可以通过腺病毒转基因转导的方法表达，从而抑制心肌肥厚[17]。这项研究目前还停留于体外实验阶段，但它为我们提供了一种潜在的基因治疗途径。
综上，Ang-(1-7)保护心血管作用的新制剂研发有着广阔的前景。