【背景及概述】[1][2]
头孢哌酮别名头孢氧哌唑、氧哌嗪头孢、氧哌羟苯唑头孢菌素钠、羟哌唑头孢菌素、先锋必；Cefobid，Tomabef。头孢哌酮钠，其英文名称为Cefoperazone sodium，化学名称为7-(((4-乙基 -2，3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑 -5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式为 C25H26N9NaO8S2，分子量为667.66。头孢哌酮为第三代广谱半合成头孢菌素，能对抗多种β内酰胺酶的降解作用，抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌均有作用，如金葡菌（包括产生或不产生青霉素酶的菌株）、肺炎链球菌、大部β溶血性链球菌株、大肠杆菌、克雷白杆菌属、产柠檬酸菌属、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属、绿脓杆菌、淋病奈瑟菌及脑膜炎奈瑟菌等。临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如呼吸系统感染、腹膜炎、胆囊炎、肾盂肾炎、尿路感染、脑膜炎、败血症、骨和关 节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病、皮肤及软组织感染等。
【结构】
【适应症】[3]
头孢哌酮用于敏感菌引起的上下呼吸道、胆道、泌尿道、生殖器、骨及骨关节、皮肤及软组织感染，败血症，脑膜炎，腹膜炎，中耳炎，淋病等。
【规格】[3]
注射剂：每支0.5、1、2g。粉针剂：0.25g； 0.5g； 1g； 2g。
【用法用量】[4]
成人每日2～4 g，重症每日6～8g，分2～3次加注射用水或生理盐水溶解后肌内注射，注射液浓度在250 mg/mL以上时，应加2%利多卡因溶解以减轻注射部位疼痛；亦可用灭菌注射用水5 mL溶解后，加入生理盐水或5%葡萄糖注射液50～100 mL中1h内静脉滴注；或用浓度为 100 mg/mL药液于3～5 min静脉注射。用于治疗单纯性淋球菌尿道炎，单剂量500 mg肌内注射。儿童每日50～200 mg/kg，分2～4次给药。
【药理作用】 [3]
头孢哌酮为第三代半合成的头孢菌素，特点为超广谱。抗菌谱和抗菌活性与头孢噻肟相似。对大多数革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎双球菌、β-溶血性链球菌、粪链球菌和革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、流感杆菌、奇异变形杆菌、沙雷菌属、志贺菌属、绿脓杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌以及一些革兰阳性和革兰阴性的厌氧菌和胨链球菌、韦球菌属、梭状芽胞杆菌属、多种拟杆菌株和其他类杆菌等，均有较好的抗菌活性。
【药代动力学】[3]
头孢哌酮口服不易吸收，注射给药可迅速分布至血液、胆汁、尿液、肝和脑组织中，尤以胆汁和尿液中药物浓度最高，是血药浓度的60～300倍。t1/2为2h。PBP为90%。肝功能不良者或胆道阻塞者t1/2延长至4～8h，脑膜炎时脑脊液可达治疗浓度。大部分以原形自尿和胆汁中排泄。
【药物相互作用】[5]
1. 头孢哌酮与能产生低凝血酶原血症、血小板减少症或胃肠道溃疡出血的药物同时应用时，要考虑到这些药物对凝血功能和出血危险的累加或多重影响。
2. 用药期间不能服用含酒精饮料，更不能饮酒，否则可引起双硫仑样反应。
【不良反应】[6]
① 过敏反应：皮疹、瘙痒。
② 胃肠道反应：腹痛、腹泻、假膜性肠炎及菌群失调等。
③ 嗜酸性粒细胞增加、中性粒细胞减少、血小板下降、凝血酶原时间延长。可干扰体内维生素K的代谢，造成出血倾向，大剂量用药时尤应注意。
④ 一过性血清氨基转移酸、尿素氮升高。
【注意事项】[3]
1）对青霉素类、头孢菌素类过敏者禁用。长期应用可能会导致有抗药性的微生物大量繁殖。
2）肝病及胆道阻塞者以及新生儿，由于易在体内蓄积故应慎用。
3）本品结构中含有一个四氮咪唑甲基侧链，故可干扰维生素K的代谢，易造成出血倾向，大剂量用药时尤其要注意。必要时补充维生素K和B。
4）应用本品时若服含醇饮料可引起双硫醒样反应，故应禁酒。
【制备】[2][7]
方法1：一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法，合成步骤包括：
1）将7-ACA悬浮于碳酸二甲酯、冰醋酸及三氟化硼碳酸二甲酯络合物的混合物中，然后加入1-甲基-5-巯基四氮唑反应，结晶后得固体TZA；
2）将TZA悬浮于有机溶剂中，加入六甲基二硅胺烷回流后待用；然后将羟基哌酮溶解于N，N-二甲基乙酰胺、上述有机溶剂的混合物中，降温，滴加三氯氧磷反应；将TZA回流液滴加于羟基哌酮酰氯液中开始缩合反应，结晶后得头孢哌酮酸；
3）将头孢哌酮酸溶于丙酮和水的混合液中，滴加碱液至pH值为7.0，搅拌反应后快速加入丙酮进行结晶，然后抽滤，丙酮洗涤，干燥后得到头孢哌酮钠白色固体。
方法2：头孢哌酮酸的合成方法，包括如下步骤：
1）亲电取代反应：在三氟化硼乙腈溶液催化下，以7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)和1‑ 甲基‑5‑巯基‑1，2，3，4‑四氮唑为原料，反应制得7‑氨基‑3‑[5‑(1‑甲基‑1，2，3，4‑四氮唑基)硫甲基]头 孢‑3‑烯‑4‑羧酸盐酸盐(7‑TMCA盐酸盐)；再用三甲基氯硅烷将7‑TMCA盐酸盐进行羧基和 氨基的基团保护；
2）氯化：在氮气保护条件下，在DMAC和CH2Cl2溶液中D‑(‑)‑2‑(4‑乙基‑2，3‑二氧代 ‑1‑哌嗪碳酰氨基)‑2‑对羟基苯基乙酸(HO‑EPCP)与三氯氧磷反应制得HO‑EPCP氯化物；
3）N‑酰化反应：以聚乙二醇‑800(PEG‑800)为相转移催化剂，在CH2Cl2‑H2O混合 溶液中，将步骤(1)制得的进行了基团保护的7‑TMCA盐酸盐和步骤(2)制得的HO‑EPCP 氯化物进行N‑酰化反应，用盐酸溶液调节pH值，析晶后得到头孢哌酮酸。
【主要参考资料】
[1] 傅苗青；陈宇东；厉达中.头孢哌酮钠及其复方特种超细粉体制剂与制备方法. CN201510033231.7 ，申请日 2015-01-22
[2] 吴志军；王喜军；杨新春；孙翠玲. 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法 . CN201110416448.8，申请日2011-12-14
[3] 常用新药手册
[4] 常用新药精汇手册
[5] 抗菌药物临床应用指导手册
[6] 临床用药速查手册
[7] 薛颖.头孢哌酮酸的合成方法 . CN201110444950.X ，申请日2012-07-04