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氟比洛芬的制备方法

发布日期:2021/8/19 10:04:48

背景及概述[1]

氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸,白色或类白 色结晶性粉末。氟比洛芬为丙酸非甾体抗炎药,具有止痛、抗炎及解热作用。其消炎作用为 阿司匹林250倍,镇痛作用是阿司匹林50倍。氟比洛芬毒性低,有较好耐受性。临床上主要适 用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等,也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻 中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。

制备[1-2]

报道一、

1)将安装有冷凝器(带氯化钙干燥管)、恒压滴液漏斗和温度计的500mL三颈烧瓶放于 在磁力搅拌器上,加入镁屑1.9g (80.0mmol)、四氢呋喃(THF)100mL、碘2粒,通氮气;

2)移至油浴锅,加热至70℃(内温62-68℃)时,即THF微沸状态下滴加4-溴-2-氟联苯 (20.0g, 80.0mmol)的THF(100mL)溶液3.0-5.0mL,约35min,反应碘的颜色逐渐消失;

3)降至62℃,滴加4-溴-2-氟联苯溶液,约2h滴加完,再升温至72℃搅拌反应至镁消失, 镁屑基本反应完全;

4)冷却至室温25℃,冰水浴下,加入2-溴丙酸乙酯11.0mL(84.0mmol)溶于50mL THF的 溶液(加四氯化钛2ml),72℃回流4小时;

5)冷却至室温,减压浓缩,回收THF,收率90%,剩余物加氯化铵水溶液100mL,搅拌 20min,用100mL乙酸乙酯萃取三次,100mL水洗两次,无水硫酸钠干燥。过滤后,将滤液减压 浓缩,回收乙酸乙酯,剩余物为黄棕色油状物直接用于下步水解反应。

6)将得到的黄棕色油状物加入120mL乙醇搅拌溶解,加入质量份数为5%的氢氧化 钠溶液100mL,回流6-7小时。

7)反应结束后,减压浓缩,回收乙醇,收率95%以上,用100mL乙酸乙酯洗两次,将水 层用盐酸调至pH<3,用100mL乙酸乙酯萃取两次,100mL水洗两次,无水硫酸钠干燥。

8) 过滤后,将滤液减压浓缩,剩余物加入石油醚50mL,加热全溶,加活性炭1.0g, 回流20min,趁热过滤,滤液冷却后析出白色固体,干燥,得白色固体,收率90%,纯度99.5%。

报道二、

2-(3-氟-4硝基苯基)甲基丙二酸乙酯(FBS-1)的制备

取80ml的N,N-二甲基甲酰胺加入到250ml三口瓶中,加入2.77g氢氧化钠,搅拌不溶,加入11.39g的甲基丙二酸二乙酯搅拌反应,然后加入10.00g 2,4-二氟硝基苯,搅拌反应5h,将体系倒至240ml水中淬灭,加入乙酸乙酯萃取(3*100ml),有机相旋干得2-(3-氟-4硝基苯基)甲基丙二酸乙酯19.69g,收率99.75%。

3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸(FBS-5)的制备

取 2-(3-氟-4硝基苯基)甲基丙二酸乙酯19.69g,加入至500ml三口瓶中,加入50ml的冰乙酸搅拌溶解,加入13ml的浓硫酸,36ml的水,加热回流24h,加入二氯甲烷萃取(3*60ml)、浓缩、得到油状物3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸10.05g,收率74.83%。

4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸(FBS-6)制备

取3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸油状物10.05g,加入60ml乙醇溶解,加入5%的Pd/C(0.50g),氮气气置换三次,通入氢气,在0.1MPa条件下反应6h,过滤,浓缩得到4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸(FBS-6)固体8.10g,收率94.08%。

4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸(FBS-7)的制备

取FBS-6固体5.00g,加入20ml氢溴酸(40%)搅拌溶解,冰水浴降温至(0±5℃),向体系中滴入亚硝酸钠水溶液(2.26g/34ml);然后将重氮盐体系滴加到CuBr(5.88g)和HBr(10ml)溶液体系中,滴加完毕60℃反应6h,过滤得4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸(FBS-7)固体6.10g,收率56.12%。

氟比洛芬的制备

向3000ml三口瓶中加入45g的 FBS-7,再加入1800ml纯化水、26.65g苯硼酸、40.54g碳酸钠,4.50g Pd/C搅拌升温至回流,保持回流状态反应6h。反应结束后,体系停止加热搅拌降温,至T≤40℃体系过滤,钯碳回收,冰水浴条件下,滤液搅拌降温至5~10℃,浓盐酸调pH=2-3,析出白色固体,过滤,滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末43.50g,收率97.77%。将白色粉末加入500ml三口瓶中,加入172ml无水乙醇,搅拌溶解,加入0.43g活性炭,搅拌脱色,过滤,滤液转移至500ml三口瓶中,想滤液中滴加172ml纯化水,滴加完毕,控温20±5℃搅拌析晶1h,过滤,滤饼鼓风干燥箱T≤40℃,烘干得41.32g,收率94.98%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810609832.1 一种氟比洛芬的制备方法及氟比洛芬酯的制备方法

[2] [中国发明] CN201910633089.8 一种氟比洛芬的制备方法

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