背景及概述[1]
大豆异黄酮是一种天然的雌激素，是大豆生长过程中的次级代谢产物。其主要分布在大豆的种皮、胚轴和子叶中，主要有 4 种成分，分别是大豆苷元、染料木素、大豆苷和染料木苷。大豆异黄酮 97% 左右以糖苷形式存在，其余以苷元形式存在。由于大豆是人类主要食物之一，对其潜在的药物作用和毒性研究，具有一定实际意义。
临床应用和适应症[2]
1 心血管保护作用
与食物中大豆及豆制品相对缺乏的西方人群相比，以大豆为主食的东方人群的心血管疾病患病率明显降低，进一步分析可以发现，大豆蛋白可降低冠状动脉粥样硬化性心脏病 ( 冠心病 ) 的死亡率。大豆异黄酮对损伤内皮细胞具有保护作用，大豆异黄酮能降低人脐静脉内皮细胞黏附因子的表达，提示，大豆异黄酮在体外能通过保护内皮细胞，发挥抗动脉粥样硬化的作用，此作用可能与 Nrf2/HO-1 信号通路的激活有关。
此外，大豆异黄酮能改善冠心病患者血管内皮功能，还能改善其反应性充血引起的肱动脉内径舒张。同时，还有研究发现，大豆异黄酮对腹主动脉狭窄所致心肌肥厚及纤维化具有保护作用。大豆异黄酮对心血管疾病防护作用的可能机制有：
①抗氧化机制，尤其是增强低密度脂蛋白(LDL) 抗氧化能力；
②上调 LDL 受体，促进胆固醇的清除；
③抗血栓形成；
④扩张血管机制，促进血管平滑肌细胞增殖；
⑤增加冠状动脉的血液流动，抑制细胞间黏附因子及血管黏附因子表达，以及抑制动脉粥样硬化斑块形成。
2 预防骨质疏松的作用
骨质疏松是绝经后女性的常见病。绝经后女性骨密度高，其尿中大豆异黄酮排泄量也较多，而尿中大豆异黄酮的排泄量与大豆异黄酮的摄入量呈正相关性，提示，骨密度与大豆异黄酮的摄入量有一定的关系。大豆异黄酮对于绝经后骨质疏松的预防作用可能涉及多个方面，例如：增加骨密度、降低白介素 (IL)-6 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α 的水平，从而达到防治骨质疏松的作用。
动物试验发现，去卵巢大鼠体内雌激素水平较低可导致 Wnt 信号通路失活，而大豆异黄酮能激活 Wnt 信号通路，从而促进成骨细胞的分化和增殖。除此之外，生理雌激素、大豆苷元以及大豆苷在体内的代谢产物雌马酚，通过下调小鼠成骨细胞 MC3T3-E1 细胞内雌激素受体介导的蛋白转化酶 PACE4 的表达，也可诱导成骨细胞的分化。绝经后女性体内雌激素水平下降，使雌激素调节的成骨细胞比例失调，骨形成和骨吸收比例失调，最终导致骨质疏松的发生，而大豆异黄酮作为植物雌激素，能够与成骨细胞膜的雌激素受体结合，促进骨形成，从而有效预防和治疗骨质疏松。
3 抗肿瘤作用
近年来国内外大量流行病学调查和研究提示，大豆异黄酮有明显的抗肿瘤作用，特别是与激素相关的肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌。西方发达国家的乳腺癌、前列腺癌和直肠癌发病率显著高于以日本和中国为代表的亚洲国家，亚洲人移居美国并接受西方饮食方式后，其乳腺癌和前列腺癌的发病率也明显升高。提示，这些肿瘤发生率与居民豆制品摄入量成负相关。
大豆异黄酮对乳腺癌干预作用的分子机制尚不清楚，一般认为该作用与大豆异黄酮对雌激素受体的调节作用有关。体外研究发现，大豆异黄酮可增强多柔比星的抗肿瘤作用，大豆异黄酮与多柔比星联合使用，能使人表皮生长因子受体 2(HER-2) 和蛋白激酶 B( 又称 Akt ) 失活从而促进乳腺癌细胞的坏死。大豆异黄酮的代谢产物雌马酚，对前列腺癌有预防作用，每日摄入至少 60 mg 大豆异黄酮可有效降低前列腺癌的风险。除了乳腺癌、前列腺癌两种与激素有关的恶性肿瘤外，大豆异黄酮对消化系统恶性肿瘤、肺癌、白血病、皮肤癌也有很好的预防和治疗作用。目前认为，大豆异黄酮抗肿瘤作用的主要机制包括：类雌激素作用和抗激素的作用；抗氧化作用；调节细胞周期及诱导细胞凋亡；抑制酪氨酸蛋白激酶的活性；抑制拓扑异构酶的活性；抑制肿瘤新生血管的生成。
4 神经保护和抗神经退行性病变的作用
阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的导致老年人痴呆的一种神经退行性疾病，以 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 的细胞外沉积为特征，其中 Aβ 的低聚物形式在 AD 的发病过程中具有重要作用。大豆异黄酮能显著降低AD 模型大鼠海马体内的晚期糖基化终末产物受体(RAGE) 和 IL-6 的含量，以及 Caspase-3 的活性和ERK1/2 的磷酸化水平，提示，大豆异黄酮可能通过下调 AD 大鼠海马体内的 RAGE 介导的炎症信号转导，减弱炎症反应，减少 Aβ 的神经毒性，减少海马神经元的细胞凋亡。
此外，研究还发现大豆异黄酮可能通过抑制氧化应激反应、减少 TNF-α 的表达，进而抑制转录因子 NF-κB/p65 的活性，减少全脑缺血 / 再灌注后海马神经元的凋亡，提示，大豆异黄酮有潜力成为治疗脑卒中患者的神经保护剂。
5 治疗糖尿病
大豆异黄酮有益于糖尿病治疗。一项美国流行病学调查发现，大豆制品和大豆异黄酮的摄入量与男性和女性 2 型糖尿病的发病风险之间存在一定联系，经常食用大豆制品的人群的 2 型糖尿病的发病风险相应降低。大豆异黄酮除为雌激素受体激动剂、抗氧化剂和酪氨酸激酶抑制剂外，还体现在其对 β 细胞增殖、刺激胰岛素分泌和抗细胞凋亡的作用，因此有望用于糖尿病治疗。
一项评价大豆异黄酮对 2型糖尿病患者血脂及载脂蛋白 (Apo) 水平影响的研究发现，补充一日 435 mg 的大豆异黄酮对患有 2 型糖尿病的女性患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平以及载脂蛋白 A1(ApoA1)/ 载脂蛋白 B(Apo B) 均具有有利影响。但是，大豆异黄酮是否能通过改善 2 型糖尿病患者脂质代谢从而缓解病情，还有待进一步研究 。
6 肝脏保护作用
肝星状细胞 (HSC) 活化在肝纤维化中具有关键作用。大豆异黄酮的抗氧化、抗炎作用提示，其存在潜在的抗脏器纤维化的作用。近年来国内外研究发现，大豆异黄酮可去除肝纤维化致病因素，减轻肝细胞损伤，抑制 HSC 激活，从而干预肝纤维化。研究显示，大豆异黄酮可下调 HSC 细胞内α- 平滑肌肌动蛋白 (α-SNA)、血管内皮生长因子(VEGF) 以及结缔组织生长因子 (CTGF) 的表达，纤维化模型大鼠给予大豆异黄酮，早期可见纤维化大鼠谷丙转氨酶 (ALT) 和谷草转氨酶 (AST) 显著降低；给药后期，肝纤维化评估得分明显降低，提示，大豆异黄酮有抗肝纤维化的作用，其机制可能通过早期的保护肝功能和晚期的抑制 HSC 过度激活从而延缓肝纤维化进展。
另有研究发现，染料木素能通过其潜在的抗氧化、抗感染、抗细胞凋亡作用有效减轻小鼠体内的慢性酒精性肝损伤。此外，Hong 等发现定期补充含大豆异黄酮的大豆胚轴，可降低非酒精性脂肪肝病模型小鼠血清和肝脏中的三酰甘油和总胆固醇含量，其作用可能与上调脂联素介导的腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)-α 信号通路表达有关。
7 免疫调节作用
大豆异黄酮对人体的免疫调节作用主要体现在调节非特异性免疫系统。研究发现，大豆异黄酮能明显刺激小鼠的脾淋巴细胞增殖和转化，促进小鼠延迟性变态反应，提高小鼠抗体生成细胞数和血清溶血素含量，促进小鼠单核 - 巨噬细胞廓清作用，增强小鼠的单核 - 腹腔巨噬细胞吞噬能力，提高小鼠自然杀伤细胞活性，提示，大豆异黄酮具有提高免疫功能的作用。除此之外，研究发现，大豆异黄酮可减少炎症因子的表达从而发挥免疫抑制作用，减轻大鼠鼻内对卵清蛋白的黏膜免疫反应，通过抑制树突状细胞的分化成熟和后续的树突状细胞介导的效应细胞的功能，大豆异黄酮能减轻免疫反应。
主要参考资料
[1]余强,郭传勇.大豆异黄酮药理作用及其临床应用[J].世界临床药物,2018,39(09):643-646.