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N-乙酰-L-半胱氨酸使用说明

发布日期:2018/11/29 14:17:17

背景[1][2]

乙酰半胱氨酸为L-半胱氨酸的乙酰化产物,也是一种氨基酸。最初归为祛痰药类中黏液溶解药,现研究表明乙酰半胱氨酸不仅仅是一种黏液溶解药,其具有多种生物活性。乙酰半胱氨酸外观为白色结晶性粉末;有类似蒜的臭气,味酸;有引湿性。N-乙酰基-L-半胱氨酸又名N乙酰L半胱氨酸 、N乙酰半胱氨酸、富露施、痰易净、易咳净、莫咳粉等,外观为白色结晶粉末,易溶于水和乙醇,有类似蒜的臭气,味酸,有吸湿性。

乙酰半胱氨酸为粘液溶解剂,因其分子式中含有巯基,可使多肽链中的双硫键断裂,降低痰的粘滞性,并使之液化,乙酰半胱氨酸还能使脓性痰中的DNA纤维断裂,故不仅能溶解白色粘痰而且也能溶解脓性痰,降低痰的粘度,痰易排出,适用于大量粘痰阻引起呼吸困难,及咯痰困难的疾患,治疗以浓稠粘液分泌物过多为特征的呼吸系统感染,如急性支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、支气管扩张和胶稠性粘液症,对于术后咯痰困难者及特发性间质肺的治疗也有良好的效果,本品还可用于对乙酰氨基酚中毒患者的解毒及小儿非化脓性中耳炎,以防耳聋。

经国内外的多年研究证实,口服乙酰半胱氨酸在临床应用上具有极大的价值,使这一老药焕发出新的生机。同时乙酰半胱氨酸注射剂的应用也扩大了其使用范围。乙酰半胱氨酸不仅可直接-OH 、HOCl 作用,使其失去毒性;还可作为前体在体内转化成谷胱甘肽,通过谷胱甘肽发挥抗氧化作用;也可以化学结合NO 以稳定其结构,可增加NO 合成酶的表达从而促进NO 的合成。

因此,与此有关的乙酰半胱氨酸新的临床用途不断发现证实并应用到临床。研究发现合用N-乙酰半胱氨酸和牛磺酸对实验性糖尿病大鼠具有较好的抗氧化作用。相信随着研究的深入,会有更多新的发现,乙酰半胱氨酸将会更引人注目。

结构

规格[3]

颗粒剂:每袋5克;泡腾片:每片600mg;喷雾剂:每瓶500mg,1000mg;散剂:每瓶500mg,1000mg;片剂:每片250mg。

用法用量[4]

1. 喷雾用乙酰半胱氨酸:0.5 g,1 g。1.喷雾:仅用于非应急情况下,以10%溶液喷雾吸入,每次1~3 ml,每日2~3次。

2. 气管滴入:急救时,以5%溶液经气管插管或直接滴入气管内,每次1~2 ml,每日2~6次。

3. 气管注入:急救时,以5%溶液用注射器自气管的甲状软骨环骨膜处注入气管腔内。每次0.5~2 ml,(婴儿0.5 ml,儿童1 ml,成人2 ml)。

应用[2]

1.吸入气雾剂

乙酰半胱氨酸的祛痰作用由于其化学结构中的巯基可使痰液中黏蛋白的双硫键断裂,降低痰液的黏度;对脱氧核糖核酸纤维也有裂解作用。所以无论对白色黏痰或脓性粘痰都有溶解作用,使痰容易咳出。临床用于急、慢性支气管炎等咳嗽有黏痰而不易咳出的患者。进行了乙酰半胱氨酸辅助治疗急性呼吸窘迫综合征的研究,结果显示加用乙酰半胱氨酸辅助治疗急性呼吸窘迫综合征疗效良好,为乙酰半胱氨酸吸入气雾剂拓展了新的适应范围。

2.眼用制剂

乙酰半胱氨酸滴眼液适用于治疗点状角膜炎、单纯疱疹性角膜炎、细胞性角膜溃疡和碱性化学烧伤等。乙酰半胱氨酸动物用滴眼液试验证明:乙酰半胱氨酸作为胶原酶阻碍剂,3%滴眼液对犬创伤性角膜炎、角膜溃疡及干性角结膜炎具有显著疗效。

3.口服制剂

乙酰半胱氨酸经国外大量临床研究后,证实其口服同样具有良好的祛痰作用,并适合用于儿童。意大利上市乙酰半胱氨酸口服颗粒剂和泡腾片,临床主要治疗因浓稠的黏液分泌物过多引起的呼吸、咳痰困难;中国香港上市乙酰半胱氨酸锭剂的适应证为治疗伴有黏稠分泌物的呼吸道疾病,例如急性、慢性支气管炎、喉炎、气管炎、鼻窦炎、流行性感冒引致的黏膜炎等;美国上市乙酰半胱氨酸口服液的适应证为急、慢性支气管炎及其恶化症状、肺气肿、(胰管)黏液物阻塞症、支气管扩张等引起的黏液稠厚、咳痰不利等。

国内上市口服乙酰半胱氨酸胶囊曾在湖北省人民医院等多家医院进行了临床研究,结果表明口服乙酰半胱氨酸胶囊祛痰镇咳效果良好,副作用极小。临床研究发现,乙酰半胱氨酸的口服制剂在呼吸系统具有更广泛的应用:乙酰半胱氨酸治疗组急性恶化发生率减少41%,且发生急性加重的人数和次数也少于对照组,提示乙酰半胱氨酸有减少COPD 加重的可能性。

值得一提的是,口服乙酰半胱氨酸还可以减少COPD 患者支气管中细菌的定植量。70 例COPD 患者,随机分为治疗组和对照组,治疗组在常规治疗基础上,加用乙酰半胱氨酸。结果治疗组自觉健康状况较治疗前明显改善,而对照组中2例自觉症状较前改善;治疗组动脉血氧分压和动脉血二氧化碳分压较治疗前有显著改善,对照组治疗前后无明显改善。口服乙酰半胱氨酸除在呼吸系统疾病方面具有治疗作用外,目前研究发现在其他多个方面也表现出良好的新的临床应用。

近年来,在急性胰腺炎模型中,口服或静脉滴注乙酰半胱氨酸治疗后,可以减轻胰腺组织的损害及全身器官损伤,其主要机理是乙酰半胱氨酸的抗氧化作用。造影剂可改变肾脏血流动力学,并对肾小管上皮细胞有直接毒性作用,使肾功能降低。此外,给造影剂后,肾脏氧自由基生成增加。乙酰半胱氨酸通过清除氧自由基减少对细胞的损伤,使一氧化氮合酶表达增加,抑制细胞调亡。

中国香港和澳大利亚研究人员进行了一项预期随机试验,200 名病人参加,在服用碘帕醇的前1 天和当天接受每日2 次口服乙酰半胱氨酸和安慰剂。研究结果表明,口服乙酰半胱氨酸用于预防性处理安全、有效、费用低。意大利米兰大学心脏病学研究所等研究表明,在接受血管成形术治疗的患者中,静脉内注射和口服乙酰半胱氨酸可能够预防造影剂诱发肾病。

据报道,AIDS 病人的不良预后与病人体内谷胱甘肽(GSH)缺乏有关。AIDS 病人体内GSH 缺乏已经得到证实。AIDS 病人的CD4 计数降低时,GSH 的水平越低,预后越差。乙酰半胱氨酸可以生物利用,它能提高机体的GSH 水平。研究选出246 例病人进行双盲、安慰剂对照试验,结果表明补充乙酰半胱氨酸可帮助AIDS 病人维持GSH 水平,从而保护病人,延长其生命。作者经临床研究后认为乙酰半胱氨酸价格低廉,它可以作为AIDS 病人的辅助治疗,尤其是在发展中国家更为适用。

4.注射剂

乙酰半胱氨酸注射剂肌肉和静脉均可使用,乙酰半胱氨酸注射剂临床最初不仅用于镇咳化痰,还用于乙酰氨基酚的中毒治疗。试验研究了100 例,临床证实静脉注射乙酰半胱氨酸用于对乙酰氨基酚中毒非常有效,而且无副作用。从作用机制全面阐述静脉注射乙酰半胱氨酸用于治疗对乙酰氨基酚中毒,并证实口服乙酰半胱氨酸也可有效用于治疗对乙酰氨基酚中毒。

乙酰半胱氨酸注射剂除具备口服制剂的临床应用范围外,还可用于更广范围的临床治疗。据报道,给予轻度至中度急性肺损伤的32 名患者静脉注射乙酰半胱氨酸,连续3d,发现死亡率明显减少,而且可增加全身氧气的供给,减少ICU 住院患者使用呼吸器辅助呼吸的天数。Soren 在一项前瞻性、随机、安慰剂对照研究中,给予急性呼吸窘迫综合征患者注射乙酰半胱氨酸,连续6 d,乙酰半胱氨酸组可明显增加急性呼吸窘迫综合征患者非纤维的呼吸性,还可提高肺交换率。乙酰半胱氨酸注射液用于治疗慢性乙型肝炎已获批准。

药理作用 [3]

本品系黏液溶解剂,具有较强的黏痰溶解作用,其分子中所含巯基(-SH)能使痰中糖蛋白多肽链中的二硫链(-S-S)断裂,降低痰的黏滞性,并使之液化。本品还能使脓性痰中的DNA纤维断裂,不仅能溶解白色黏痰,而且也能溶解脓性痰。

药代动力学[3]

 吸入后1分钟内起效,作用时间为5~ 10分钟。吸收后在肝内脱去乙酰而成半胱氨酸代谢。

不良反应[3]

本品可引起呛咳、支气管痉挛、恶心呕吐、胃炎等不良反应。一般减量即可缓解。

注意事项[3]

1. 本品直接滴入呼吸道,可产生大量痰液,须用吸痰器吸引排痰。

2. 如恶心呕吐可暂时停药,支气管痉挛可用异丙肾上腺素缓解。

3. 与异丙肾上腺素合用或交替使用,可提高疗效,减少不良反应。

4. 不宜与金属、橡皮、氧化剂、氧气接触,故喷雾器须用玻璃或塑料制作。本品应在临床使用前配制,用剩溶液应严封,储于冰箱中,48小时内用完。

5. 本品能增加金属剂的排泄,减弱青霉素、四环素、头孢菌素类的抗菌活性,故不宜与这些药物并用。必要时可间隔4小时交替使用。

6. 支气管哮喘老年病人和严重呼吸道阻塞患者禁用。

药物相互作用[5]

1. 不可与青霉素类、头孢菌素类和四环素类抗生素混合使用,因可使后者失效。

2. 与异丙基肾上腺素合用或交替使用,可提高疗效,减少不良反应。

3. 避免与金属和橡皮用具、氧化剂、氧气接触。

制备[6]

一种乙酰半胱氨酸的生产方法,其特征是由以下步骤构成:

1)将半胱氨酸盐酸盐一水物300千克经检验合格后送入2吨陶瓷反应釜中,并加水1650千克搅拌成为液态,将反应釜密封,依次通入酸酐1立方米,然后边搅拌边加入适量的浓度为20%的液碱,测得pH值达到12时停止加碱,开始加温加压,调压力为0.4Mpa,温度为125℃135℃,保温进行酰化反应1.82.2小时,然后加入适量盐酸,测定pH值达到3时,停止搅拌。

2)将2吨陶瓷反应釜内物料趁热转移至2吨冷却反应釜,边搅拌边使用循环盐水将釜内物料迅速降温至3℃以下,得到乙酰半胱氨酸结晶体。

3)将乙酰半胱氨酸结晶体送入离心机进行固液分离,将去除水分后得到乙酰半胱氨酸固体送入真空干燥机进行干燥,在75℃85℃下干燥1113小时,干燥完成后即可破碎过筛,然后包装即得到乙酰半胱氨酸成品。 

主要参考资料

[1] CN201210084278.2 一种乙酰半胱氨酸的生产方法

[2] 程天贵. 乙酰半胱氨酸制剂与临床应用研究进展[J]. 中國生化藥物雜誌, 2007, 28(6): 430-432.

[3] 口腔临床药物手册

[4] 全科医生药物手册

[5] 实用药物手册

[6] CN201210084278.2一种乙酰半胱氨酸的生产方法

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