背景及概述[1][2]
癫痫是神经系统最常见的疾病之一，是由于脑内神经元过度同步异常放电所致，其特点是发作性、暂时性的中枢神经系统功能失调。我国目前有癫痫患者600-700万。目前主要治疗方法为药物治疗，包括传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物。拉莫三嗪（LTG）是一种新型抗癫痫药物，为苯基三嗪类，1992年被美国批准用于治疗癫痫部分性发作，1998年被批准用于单药治疗。
LTG具有广谱的抗癫痫作用，与其他药物之间相互作用少，有良好药代动力学特征，蛋白结合率不高，也不会影响其他药物的代谢和消除。抗癫痫药物治疗的理想状态是在控制作和药物的不良反应之间取得平衡，从而使患者的生活质量得到真正的改善。临床应用拉莫三嗪时，应根据病人的生理病理特点制定个体化给药方案，并关注其在孕妇、儿童和老年人等特殊人群中的药动学特点，对其血药浓度进行监测，保证拉莫三嗪临床应用安全有效。
此外，拉莫三嗪代谢的个体差异较大，通过对基因多态性与药动学关系的研究，探索个体间药动学差异的原因及不同基因型的药动学特征，为临床个体化给药开辟新的途径。因此，研究拉莫三嗪在不同群体中的群体药动学特征及在特殊人群中的代谢特征的数据资料，利用基因组学、代谢酶组学来指导拉莫三嗪的临床合理用药是今后的研究方向。
规格[3]
片剂：25mg，100mg， 150mg，200mg。
用法用量[3]
癫痫：对12岁以上儿童及成人的单药治疗(简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身强直阵挛性发作和原发性全身 强直阵挛性发作)。目前暂不推荐对12岁以下儿童采用单药治疗。单药治疗：12岁以上患者，25mg，1次/d，连服2周；随后用50mg，1次/d，连服2周。此后，每隔1～2周增加剂量，增加量50～100mg，直至 达到疗效，通常达到疗效的维持剂量为100～200mg/d，1次/d 或分2次给药。
与丙戊酸钠合用：12岁以上患者，前2周25mg，隔日服用；随后2周，每次25mg，1次/d。此后，应每隔1～2周增加剂量，增加量为25～50mg，直至达到的疗效。通常达到疗效的维持 量为100～200m/d，1次或分2次服用。2～12岁儿童，前2周剂量是 0.15mg(kg·d)，1次/d；随后2周每次0.3mg/kg，1次/d。
此后，应每隔 1～2周增加剂量，增加量为0.3mg/kg，维持量为1～5mg/(kg·d)，1 次或分2次服用。合用的具酶诱导作用的抗癫痫药，不论是否服用其 他抗癫痫药 (丙戊酸钠除外)，12岁以上患者，初始剂量为50mg，1 次/d，共2周；随后2周100mg/d，分2次服用。此后，每隔1～2周增加 一次剂量，增加量为100mg，直至达到疗效，通常达到疗效的维持量是200～400mg/d，分2次服用。
有些患者需每日服用 700mg，才能达到所期望的疗效。2～12岁儿童，不论是否服用其他抗癫 痫药 (丙戊酸钠除外)，前2周0.6mg/(kg·d)，分2次服；随后两周 1.2mg/(kg·d)，分2次服用。此后，应每隔1～2周增加一次剂量，增 加量为1.2mg/kg，维持量是5～15mg/(kg·d)，分2次服用。
应用[4]
主要用于部分性癫痫，特别对用其他单药或联合用药不能控制的难治性部分性癫痫，其作用安全有效。对失神发作，或非典型失神发作，肌阵挛性发作约有50%的病人得到控制。也适合作为辅助药物治疗顽固性癫痫中Lennox-Gastant综合征，以及继发性和特发性全身强直一阵挛性发作。
药理作用 [5]
本品为苯基三嗪类化合物，是一种新型的抗癫痫药，可抑制戊四氮和电刺激所致的惊厥，缩短病灶、皮层和海马区兴奋后的放电时间，对抗全身和部分性癫痫发作。其作用机制可能是通过抑制脑内兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天门冬氨酸的释放，产生抗癫痫作用。苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑癫酮等能诱导肝药酶的抗癫痫药，可加快本品的代谢；丙戊酸钠可延缓本品的代谢。
药代动力学[2]
1. 吸收
拉莫三嗪口服后迅速吸收，1～3 h 达峰浓度，达峰时间不受剂量影响，服药后4 ～6 h 可能会出现双峰情况，可能与肝肠循环有关。健康成年人口服单剂量拉莫三嗪后，在50～400 mg 剂量范围内，峰浓度随剂量线性增加，拉莫三嗪无首过效应，口服绝对生物利用度大于98%，生物利用度不受食物影响。
2. 分布
拉莫三嗪广泛分布于组织器官中，表观分布容积Vd 为0.87~1.2 L /kg，不受剂量影响，并且单药治疗和合并用药情况下分布容积相似。体外实验研究表明，在1~4 mg /L 质量浓度范围内，拉莫三嗪的蛋白结合率为56%。拉莫三嗪体内蛋白结合不受苯妥英( phenytoin，PHT) 、苯巴比妥( phenobarbital，PB) 或丙戌酸( valproicacid，VPA) 的浓度影响，此外，拉莫三嗪不与卡马西平( carbamazepine、CBZ) 、PHT 或PB 等其他抗癫痫药物竞争蛋白结合位点。动物实验研究显示，拉莫三嗪能透过血脑屏障和胎盘屏障，胎盘或胎儿体内药物浓度与母体浓度相当或低于母体浓度，并且，小于1% 的药物能分泌进入乳汁。
3. 代谢
拉莫三嗪是一种弱碱性药物，主要经肝脏的尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGT) 作用，与葡萄糖醛酸结合，形成无药理活性的代谢物。参与拉莫三嗪代谢的UGT 亚型主要有UGT1A4 和UGT2B7两种，主要代谢产物( 70%) 是N-2-葡萄糖醛酸结合物(2-N-GLUC) ，另外有少量N-5-葡萄糖醛酸结合物(5 -N-GLUC) 、N-2-甲基化结合物(2-N-ME) 和N-氧化结合物(N-2-O)等。此外，研究报道显示： 拉莫三嗪存在自身诱导现象，但并没有显著的临床意义。
拉莫三嗪呈一级线性药动学，在临床应用剂量范围内，拉莫三嗪的代谢与剂量呈线性关系，健康成年人个体间消除半衰期有差异，但是变异系数小。此外，拉莫三嗪的代谢过程受合并用药的影响： PHT、CBZ、PB 和扑痫酮( primidone、PRM) 等酶诱导剂加速拉莫三嗪的消除速率，使其半衰期仅为13.5~15 h( 正常情况下，其半衰期为22.8~37.4 h)；与之相反，合用VPA 等酶抑制剂时能够显著延长其消除，使其半衰期延长到48.3~59.0h。但是，拉莫三嗪并不影响联合使用药物的血药浓度。
4. 排泄
拉莫三嗪经肝脏生成的代谢物主要经由肾脏随尿液排泄，其中75%~90%以葡萄糖醛酸结合物的形式排出体外，原形药不足10%，粪便中所排出药物仅2%。
不良反应[6]
常见不良反应为：头痛、头晕、复视、视物模糊、乏力、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、共济失调和皮疹。
注意事项[6]
皮肤过敏少见，如出现就很严重，应立即停药。因此对本品过敏者禁用。孕妇、哺乳期妇女和驾驶员等应慎用。
药物相互作用[6]
与其他抗癫药合用时，要注意调整剂量，如与卡马西平、苯妥英钠合用时，后二者为药酶诱导剂，故本品剂量不但不能减，相反还要适量增加。即初始剂量为每日1次，每次50mg，服药两周可以增至每天100mg(分两次服)，以后每隔1～2周增加一次，维持量为每天400mg。长期使用本品不要突然停药，否则可能会引起癫再次发作，故停药前应在2～3周内逐渐减量。
制备[7]
一种拉莫三嗪的制备方法，包括化学合成和精制两步：将氨基胍碳酸氢盐与2，3-二氯苯甲酰氰于酸性条件下生成2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，产物经碱中和后，于有机溶剂中经加热环化得3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-1，2，4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；将该粗品进行活性炭脱色、重结晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品。 其具体制备工艺如下：
1）缩合反应：将氨基胍碳酸氢盐缓缓加入酸性溶液中搅拌至完全溶解，再缓慢加入2，3-二氯苯甲酰氰继续搅拌反应6～8h，反应温度50～80℃，反应完毕，离心除去溶剂并用纯化水漂洗，离心得2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，所述氨基胍碳酸氢盐和2，3-二氯苯甲酰氰的摩尔比为1.2～2.0：1；
2）碱中和：取步骤（1）所制2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐溶于水，加入碱液至溶液pH＞10，加热至60～64℃反应1.0～1.5h，离心除去溶剂并用温水漂洗至滤液pH6～8，离心得2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈；
3）液相环合反应：取步骤（2）所制2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈溶于有机溶剂，加热至70～90℃回流反应5～7h至逐渐产生白色沉淀，反应完毕，缓慢降温至0～10℃，离心除去溶剂，即得拉莫三嗪粗品，所述2-（2，3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈与有机溶剂的质量比为1：4～10；
4）活性炭脱色：取步骤（3）所制拉莫三嗪粗品加入脱色溶剂中，并加 入所述粗品质量1～2%的活性炭，加热至完全溶解，所述脱色溶剂为乙醇或异丙醇与纯化水的混合液；
5）重结晶：趁热过滤除去活性炭，于0～10℃重结晶30～40min，离心得结晶物；
6）清洗和真空干燥：取步骤（5）所得结晶物用体积比为2：1的异丙醇和纯化水的混合液漂洗，离心，真空干燥，即得拉莫三嗪精品。
主要参考资料
[1] 刘春, 任惠. 新型抗癫痫药物拉莫三嗪研究进展[J]. 实用临床医学, 2015, 16(2): 104-107.
[2] 赵明明, 孙亚欣, 陈雨卉, 等. 拉莫三嗪的药代动力学研究进展[J]. 广东药学院学报, 2012, 28(5): 578-582.
[3] 新编妇幼专科用药速查手册
[4] 常用新药手册
[5] 临床用药速查手册
[6] 最新全科医师用药手册
[7] CN201310419816.3 一种拉莫三嗪的制备方法