背景及概述[1]
2-氨基-4-氯吡啶是一种重要的吡啶衍生物，在医药合成中具有广泛的应用。
制备[1]
目前，国内关于2-氨基-4-氯吡啶的合成研究尚无报道。综合文献报道的情况， 其合成方法主要有：1）以4-氯吡啶氮氧化合物经胺化、脱叔丁基得到；2）以2-吡啶羧酸为原料经酯化、氯化、酰胺化、霍夫曼降解得到。种方法因反应条件苛刻、产品收率低、产品分离困难而不适合工业化生产；第二种方法工艺简单，但是收率低。廖建桥从原料来源、工业可操作性、收率和成本等因素出发， 选择以较廉价的 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经过肼解得到4-氯吡啶-2-甲酰肼，然后重氮化反应得到 4-氯吡啶-2-甲酰叠氮，最后经重排反应得到2-氨基-4-氯吡啶。该路线具有工艺简单、反应时间短、 收率高等优点，适合工业化生产。
1、4-氯吡啶-2-甲酰肼（1）的合成
向250 mL 三颈瓶中加入17.2 g （100 mmol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、 100 mL甲醇，搅拌溶解，冰水浴下滴加30 mL 水合肼，室温搅拌反应2 h，TLC 检测无原料，停止反应。过滤，滤饼干燥，得到 16.8 g 黄色固体，收率 97.77 %，1HNMR（300MHz，CDCl3），δ：4.13（s，2H），7.46~7.51（m，1H），8.18 ~8.19（d，1H，J =1.8 Hz），8.46 ~8.47（d，1H，J=5.2 Hz），8.98（s，1H）。
2、 4-氯吡啶-2-甲酰叠氮（2）的合成
向250 mL三颈瓶中加入17.2g （100 mmol）1，100 mL 盐酸，搅拌溶解，在冰浴冷却下，缓慢加入亚硝酸钠 8.3g（120mmol），反应温度 5℃以下。 搅拌反应5 h，TLC 检测无原料，停止反应。抽滤，得到黄色的潮湿的固体，不干燥， 直接进行下一步反应。
3、2-氨基-4-氯吡啶（3）的合成
向250 mL三颈瓶中加入30% 醋酸水溶液100 mL，上述湿品2，升温回流反应3h，TLC检测无原料，停止反应。冰水浴下用饱和碳酸钠水溶液调至 pH=10，用乙酸乙酯（500 mL×3）萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得 9.1 g 黄色固体，两步收率：70.12%。1HNMR（300 MHz，CDCl3），δ：4.53（s，2H），7.50（s，1H），6.52~6.53（d，1H，J =1.5 Hz），6.67 ~6.69（m，1H），7.98~7.99（d，1H，J= 5.5 Hz）。ESI-MS，m /Z（%）：129 （100），131（37）［M+1］+，与文献一致。
应用[2]
2-氨基-4-氟吡啶作为新型的医药中间体，广泛应用于URAT-1抑制剂及中枢系统紊乱药物，也是酪氨酸激酶抑制剂、PI3K抑制剂和醛固酮合酶抑制剂等多种抑制剂的重要中间体。CN201810439022.6提供一种2-氨基4-氟吡啶的制备方法，该方法工艺路线短、操作简便、成本低、收率高、三废污染少、易于工业化生产。合成步骤为：步骤1，以2-吡啶羧酸为原料，在氯化亚砜及盐的存在下，反应得到4-氯吡啶-2-酰氯，4-氯吡啶-2-酰氯在氨的存在下，得到4-氯吡啶-2-酰胺；步骤2，4-氯吡啶-2-酰胺经过霍夫曼酰胺降级反应得到2-氨基-4-氯吡啶；步骤3，2-氨基-4-氯吡啶经过卤素交换得到2-氨基-4-氟吡啶。
主要参考资料
[1]廖建桥.2-氨基-4-氯吡啶的合成研究[J].精细化工中间体,2010,40(06):49-50. [2]
[2] CN201810439022.6 一种2-氨基-4-氟吡啶的制备方法