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3-氨基-4-氟苯硼酸的制备方法

发布日期:2022/5/27 8:51:46

背景及概述[1]

3-氨基-4-氟苯硼酸是一种有机中间体,可由邻氟硝基苯为原料,先溴代得到2-氟-5-溴硝基苯,然后还原硝基得到2-氟-5-溴苯胺,最后与四羟基二硼反应得到3-氨基-4-氟苯硼酸。

制备[1-2]

报道一、

第一步溴代:原料邻氟硝基苯(367g,2.6mol)与浓硫酸(3057g)搅拌均匀,分批加 入N-溴丁二酰亚胺(463g,2.6mol)。升温至70oC反应。气相中控反应完成。将反应液降温至 室温,然后倒入冰中,用乙酸乙酯200ml将产品2-氟-5-溴硝基苯萃取出来,蒸干得棕色固体 粗品。将粗品用石油醚重结晶,测GC为98%,干燥得纯品198.7g,收率35.0%;

第二步还原:将98%的2-氟-5-溴硝基苯(211g,0.96mol)和铁粉(212g,3.8mol)混 合,加入1200ml乙醇,室温下滴入冰乙酸(456g,7.6mol)。将反应液用油浴控制60oC反应,取 反应液用气相中控反应完成。将反应液用布氏漏斗垫硅藻土抽滤,滤液蒸干,用乙酸乙酯和 正庚烷(体积比1:4)过柱纯化,蒸干得纯品122.5g,GC为98%,收率62.5%;

第三步偶联:将2-氟-5-溴苯胺(122.5g,0.645mol)、四羟基二硼(87.1g, 0.97mol)、NiCl2(dppp)(14g, 0.0258mol)、三苯基膦(13.53g, 0.0516mol)、二异丙基乙基 胺(290g,2.25mol)、乙醇2.25L置于单口烧瓶中,氮气保护,加热60oC,搅拌反应6小时。搅拌 反应至完全。将反应液用布氏漏斗将催化剂过滤掉,滤液蒸干。把粗品溶于3N盐酸(300ml) 中,用乙酸乙酯50ml萃取4次。用碳酸氢钠将pH值调至5,有大量固体析出,用乙酸乙酯将产 品萃取出来,蒸干。将所得粗品溶于10%氢氧化钠250ml中,用乙酸乙酯萃取4次。用2N盐酸将 pH值调为5。用乙酸乙酯将产品萃出,真空干燥,得3-氨基-4-氟苯硼酸36.0g,收率36%,测 HPLC为99.4%,1H NMR结构符合。3-氨基-4-氟苯硼酸1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,D2O) δ ppm: 7.19 (1H, d,J=9.6), 6.96 (2H, q,J=5.2),3.15(2H,s)。

报道二、

第一步硼化:将镁屑14.59g(1.05eq)和50mlTHF加入到1000ml四口烧瓶中,通氮气。将溶有原料对氟溴苯100g(1.0eq)的THF溶液向瓶中滴加十分之一,50℃引发反应,滴加完毕后加热回流2小时。在-5oC下将格氏试剂滴加到硼酸三甲酯65.31g(1.1eq)中。滴完后搅拌3小时。在0℃下用浓度2M/L的HCl调节pH=4-5,搅拌0.5h后分液,水相用乙酸乙酯(EA)萃取,每次200ml。有机相再用300ml饱和的氯化钠溶液洗涤,分离有机相,将有机相旋干,用250ml正庚烷打浆,得到类白色固体50g,收率为56%,核磁1HNMR含量≥97%。

第二步硝化:将发烟硝酸(140mL)置于250mL四口瓶中,用乙醇干冰浴控温-35oC至-45oC,快速搅拌。把对氟苯硼酸(20g)彻底干燥研碎分批缓慢加到四口瓶中,保持反应温度为-35oC~-45oC。对氟苯硼酸加完后,反应至TLC检测原料反应完全。将反应液倒入200g碎冰中,快速剧烈搅拌,有黄色固体析出,布氏漏斗抽滤,冰水20mL洗涤2次,抽干。把得到的滤液加入碳酸氢钠调pH值为6,用乙酸乙酯萃取,合并油相,硫酸镁干燥,旋干至不流液,正庚烷打浆,得淡黄色固体8.3g,收率31.5%。

第三步氢化还原把3-硝基-4-氟苯硼酸(63g)置于500mL单口瓶中,加入甲醇(100mL)、钯碳(6.3g,10%)磁子,用胶塞封口。用水泵抽真空,针头通入氢气。将反应瓶置于55oC油浴中搅拌反应。氢气球反应完后更换直至不再吸收氢气。将反应液用布氏漏斗抽滤除去钯碳,旋干至不流液,用正庚烷打浆,真空干燥。将所得固体溶于甲醇(30mL)中,加入水150mL,有大量固体析出,用旋蒸蒸掉甲醇和一部分水,降温至5oC,布氏漏斗抽滤得淡灰色固体,真空干燥,得到最终产品42.6g,收率80.7%,经1HNMR确定结构符合,HPLC为99.1%。3-氨基-4-氟苯硼酸1HNMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δppm:7.19(1H,d,J=9.6),6.96(2H,q,J=5.2),3.15(2H,S).

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410846098.2 一种3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201310605655.7 一种合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法

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