背景及概述
达比加群酯（dabigatran etexilate），商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，于 2008 年 4 月在德国和英国率先上市，2013 年 2 月在中国上市。达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉事件的二级预防，具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。随着研究的不断进展，其临床应用的观察范围也会不断扩大。
制备
达比加群酯的合成方法已有多篇文献报道[1]，其中 3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制备方法主要有以下 3 种：（1）向反应液中通入干燥氯化氢气体至饱和，成脒后，减压蒸馏继续通入氨气至饱和，柱色谱分离得到产物；（2）将通入氯化氢气体的操作改为直接滴加氯化氢乙醇溶液，成脒后，减压蒸馏再加入碳酸铵和乙醇继续反应，最后用氯化氢乙醇溶液酸化析晶得到产物；（3）先将化合物 1 与盐酸羟胺反应制成羟基苯脒基，再由甲酸铵、Pd/C 还原得到化合物 2。上述方法中，通入气体的操作不便，且易造成污染，而方法（2）尽管使用了氯化氢乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作，且溶液浓度难以准确定量。此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。本实验针对上述文献中的合成工艺进行了改进，使用乙酰氯与无水乙醇反应得到含有氯化氢和乙醇的溶液，该溶液在氯化锌催化下经改进后的Pinner 反应使化合物 1 转化成脒，减压浓缩后加入氨水及乙醇反应，最后用盐酸酸化得到化合物 2，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。改进后的方法克服了已有方法的缺陷，并提高了产品收率。达比加群酯的合成路线见图 1。
图 1 达比加群酯的合成路线
实验操作：
氯化氢乙醇溶液的制备
在烧瓶中加入无水乙醇（342.7 mL，5.89 mol），于 0～10 ℃搅拌下缓慢滴加乙酰氯（240.4 mL，3.40mol），加毕，继续于该温度下搅拌 2 h，得到含有醋酸乙酯的氯化氢乙醇溶液。
3-[[[2-[[(4-乙氧基-碳-亚氨基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯 （2）的制备
室温（20～30 ℃）搅拌下向上述氯化氢乙醇溶液中分批加入起始原料 1（20.0 g，41.4 mmol）至固体完全溶解，随后于搅拌下分批加入无水氯化锌（2.31 g，16.9 mmol），加毕，继续于室温下搅拌约12 h，减压蒸干溶剂，残留物即为化合物 2 的粗品，不经进一步处理直接进行下面的反应。
3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐（3）的制备
向上述化合物 2 的粗品（19.1 g）中加入无水乙醇 260 mL，搅拌均匀后加入浓氨水 85 mL，室温搅拌 10 h，减压蒸干溶剂后加入醋酸乙酯和蒸馏水各 200 mL，搅拌均匀后加入 1 mol/L HCl 溶液 50mL，继续于室温搅拌 4 h，抽滤，干燥，得白色固体 15.12 g。
达比加群酯的合成
将化合物 2（15.0 g，30 mmol）加入到 300 mL四氢呋喃和 60 mL 水的混合液中，搅拌下加入碳酸钾（24.9 g，0.18 mol），搅拌 15 min 后，室温搅拌下缓慢滴加氯甲酸正己酯（5.91 g，36 mmol），滴毕，继续于室温下搅拌反应 1 h。向体系中加入水240 mL，搅拌均匀后减压蒸馏除去四氢呋喃，加入丙酮 150 mL，室温搅拌 2 h，抽滤，干燥得黄色固体。将干燥后的粗品加入300 mL 醋酸乙酯，搅拌 2 h后抽滤，干燥得白色固体 11.43 g，mp 127～128 ℃，收率 76%。
结构确证
ESI-MS m/z：628 [M＋H]＋ 。 1 H-NMR（400 MHz，DMSO-d6 ）δ：0.84～0.88（3H，t，J＝9.0 Hz，CH 3 ），1.10～1.13（3H，t，J＝8.5 Hz，CH 3 ），1.28～1.39（m，8H，4×CH 2 ），2.66～2.69（2H，t，J＝14.5 Hz，CH 2 CO），3.76（3H，s，CH 3 N），3.94～3.99（4H，m，2×CH 2 O），4.20～4.23（2H，t，J＝14.0 Hz，CH 2 ），4.58～4.59（2H，d，J＝5.5 Hz，CH 2 N），6.75～6.77（2H，d，J＝8.5 Hz，Ar-H），6.87～6.89（1H，d，J＝7.5 Hz，Ar-H），6.91～6.94（1H，t，NH），7.09～7.16（2H，m，Py-H），7.37～7.40（1H，d，J＝8.5Hz，Ar-H），7.46（1H，d，J＝1.5Hz，Ar-H），7.53～7.55（1H，m，Py-H），7.78～7.80（2H，d，J＝8.5 Hz，Ar-H），8.37～8.39（1H，m，Py-H），8.90（2H，brs，NH 2 ）。
检测方法
色谱条件：Waters Symmetry C 18 色谱柱（150mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为 0.2%醋酸铵溶液（A）–乙腈（B），梯度洗脱，0～18 min，10%B；18～35 min，60%B；35～40 min，10%B；体积流量为 1.0 mL/min；检测波长为340 nm；柱温为 40 ℃；进样量为 20 μL。
结论
本实验以乙酰氯与乙醇的反应液作为氯化氢的来源，并辅以氯化锌催化，避免了化合物 2 的现有合成方法操作不便以及难以工业化的不足，并进一步提高了目标产物达比加群酯的收率，产物质量较好。随着达比加群酯的推广，市场需求也越来越大。改进后的工艺操作简便，条件温和，收率高，降低了污染，具有良好的工业推广价值。
参考文献
[1]郭雅俊, 朱雪焱, 黄雨, 等. 达比加群酯的合成 [J].合成化学, 2014, 22(2): 262-264.