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二甲基硝基苯酚的应用

发布日期:2019/4/16 10:50:34

背景

二甲基硝基苯酚是有机合成和医药研发的中间体,可用于实验室有机合成和化工医药研发过程中。

应用 [1]

2,3-二甲基-4-硝基-苯酚用于制备下述化合物N4-[2,3-二甲基-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺,对 ErbB2酪氨酸激酶的抑制活性高、对于ErbB2高表达的人乳腺癌细胞BT-474及人胃癌细胞 NCI-N87等具有较好的抑制活性,同时对EGFR激酶的抑制活性相对较弱,即是一个选择性较好的针对ErbB2靶点的小分子抑制剂。

合成方法参考下述化合物N4-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲基-4, 5-二氢噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的合成条件,不同的是使用2,3-二甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯 酚,碳酸钠替代碳酸氢钠,80度搅拌16个小时。

步骤A:7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的制备:将2-氟-4- 硝基-苯酚(1000mg,6.36mmol)、7-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(984mg,6.36mmol)和碳 酸氢钠(700mg,8.33mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中,95度搅拌16个小时。冷至室温,向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),分离出有机层,依次用饱和碳酸氢钠溶 液(50mL×3),饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤,无水硫酸镁干燥2个小时。过滤,减压蒸干得 到粗品,粗品经硅胶色谱柱分离得淡黄色固体300mg,收率17.1%。

步骤B:3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制备:将7-(2-氟- 4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(250mg,0.91mmol)溶于甲醇(50mL)和乙酸乙 酯(50mL)的混合溶剂中,加入雷尼镍(50mg),氩气置换三次,在氢气球的环境下,室温搅拌3 个小时。垫硅藻土过滤,减压浓缩得粘稠状固体240mg,收率100%,并直接用于下一步反应。

步骤C:N4-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲 基-4,5-二氢噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的制备:将3-氟-4-([1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧 啶-7-基氧基)苯胺(260mg,1.06mmol)和N'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2- 基)氨基]苯基]-N,N-二甲基甲脒(302mg,1.06mmol)加入至反应瓶中,然后依次加入乙酸 (0.9mL)、乙酸异丙酯(2.7mL),反应物室温搅拌48个小时。减压蒸干得粗品,粗品经薄层色 谱分离纯化得油状物900mg,然后再经酸性制备HPLC分离纯化得淡黄色固体120mg,收率 23.2%。

主要参考资料

[1] CN201710118352.0 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用

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