简述
(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯是一种化学式为C13H20N2O4S，分子量为300.37的化合物，结构包含吡咯烷环与噻唑烷环，还包含叔丁酯基。该物质是合成抗2型糖尿病药物特力利汀（Teneligliptin）的重要中间体[1]，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.00±0.2°，9.20±0.2°，13.98±0.2°，16.24±0.2°，20.16±0.2°，21.02±0.2°，22.42±0.2°，30.22±0.2°处具有特征峰[2]。
合成工艺
(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成工艺具有多种选择，可以4-羟基-L-脯氨酸和半胱胺盐酸盐为起始原料，经过氨基的保护、氧化、缩合3步反应得到(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，总收率73.8%。该方法整体路线环境污染小，对设备腐蚀小，产品收率高，适于工业化推广[1]。
以L-羟基脯氨酸为原料，经氨基保护、氧化及酰胺化反应也可(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。优化的反应条件为：氨基保护，n(L-羟基脯氨酸)：n((BOC)2O)=1：1.2、反应时间8 h、反应温度20～25°C，收率为96.1％；氧化反应，n(Boc-L-羟基脯氨酸)：n(NaClO)=1：1.1，反应温度5～10°C，反应时间1～2 h，收率为90.0％；酰胺化反应，反应温度小于10°C，反应时间1 h，收率96.1％[3]。
应用
特力利汀是于2012年9月在日本首次上市的抗2型糖尿病药物，它可以通过抑制DPP-4的活性阻碍胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解,以提高血液中GLP-1的浓度发挥降糖作用[4]，以该药物的出现为起点，后续又出现了更多的特力利汀类药物，本篇所述(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯是合成该类药物的重要合成中间体。
例如，文献报道了一种氢溴酸特力利汀的制备方法，主要包括如下步骤：制备L-羟基脯氨酸；将L-羟基脯氨酸与碳酸氢钠混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室温反应过夜，经后处理得到叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸；用叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸制备叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；用叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸制备(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯；制备化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪；制备氢溴酸特力利汀。本发明具有如下的有益效果:1,本发明的制备方法成本较低，仅仅为现有技术中成本的三分之二，产率高于95%，纯度高于98%[5]。
参考文献
[1]崔哲凯,卓广澜.特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成研究[J].精细化工中间体, 2018, 48(6):4.DOI:CNKI:SUN:HNHG.0.2018-06-012.
[2]金飞敏,曹铭,陈玉凤,等.一种特力利汀中间体晶型II及其制备方法:CN202111060829.7[P].CN202111060829.7.
[3]顾娜,张久峰,姚彤,等.(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成[J].精细石油化工, 2021, 038(006):21-25.DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2021.06.006.
[4]佚名.降糖药 特力利汀(teneligliptin)[J].世界临床药物, 2013(10).
[5]王林.氢溴酸特力利汀的制备方法:CN201610685441.9[P].