介绍
西他那非碱为白色固体，是合成西地那非类似物的关键中间体，通过与胺类等亲核试剂反应生成具有PDE5抑制活性的化合物，用于研发治疗勃起功能障碍的药物。
图一 西他那非碱
合成
将5-（2-乙氧基）-苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑嘧啶-7-酮（10.0 g，32.1 mM）分批加入到冰浴冷却并搅拌的氯磺酸（20 mL）中，氮气保护；加毕，将反应混合物逐渐升温至室温，搅拌 2 h；随后将反应液小心加入到 150 mL 冰水中，用二氯甲烷 / 甲醇（9/1，v/v）混合溶剂萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到白色固体产物西他那非碱，收率 97%[1]。
图二 西他那非碱的合成
在氩气氛围下，将草酰氯（0.3 mL，3.6 mmol）在0℃下逐滴加入到4-乙氧基-3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基）苯磺酸（230 mg，0.6 mmol）在二氯甲烷（14 mL）和N,N-二甲基甲酰胺（0.23 mL）的搅拌溶液中。反应混合物在0℃下搅拌5小时。反应完成后（通过薄层色谱监测），反应溶液在低于20℃的减压下浓缩，并充入氩气。粗液体与二氯甲烷（2×6 mL）共蒸馏，得到浅黄色液体状的粗产物2。(0446) 同时，将（R）-1-（哌啶-4-基）乙烷-1,2-二醇盐酸盐3（按照WO2005026145 A1中给出的步骤制备）（220 mg，1.2 mmol）在乙醇（14 mL）中，在室温下用Amberlyst A-21离子交换树脂（1.1 g；5 wt/wt）处理2小时并过滤。在滤液中，在0℃下逐滴加入三乙胺（1.3 mL，9.0 mmol），然后在惰性氛围下于0℃加入粗产物的二氯甲烷（5 mL）溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。反应完成后（通过液相色谱 - 质谱监测），反应混合物直接通过反相柱色谱法（C - 18柱；Grace系统）纯化，用25%乙腈水溶液洗脱，得到灰白色固体状的化合物西他那非碱（23.8 mg）[2]。
图三 西他那非碱的合成2
参考文献
[1]A H T F ,M B F P ,E C T , et al.Synthesis and pharmacological evaluations of sildenafil analogues for treatment of erectile dysfunction.[J].Journal of medicinal chemistry,2008,51(9):2807-15.
[2]Current Patent Assignee: TOPADUR PHARMA - WO2020/109354, 2020, A1