胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2D）、肥胖和代谢综合症的核心，受到基因与环境交互的影响，其中肠道微生物群发挥重要作用。在2型糖尿病患者中，通常表现出肠道微生物群失衡，Firmicutes丰度增高，而有益的丁酸盐生成物种如Eubacterium rectale和Akkermansia的数量减少。研究发现，高脂饮食（HFD）和抗生素对小鼠门静脉和外周血中代谢物有巨大影响，并与肠道菌群变化密切相关。特别是，门静脉血液中的TCA循环中间体（如美琥珀酸）与胰岛素敏感性改善。原文请见文末。
今天为大家分享的是2025年8月29日，哈佛大学Joslin糖尿病中心C. Ronald Kahn团队在《Cell Metabolism》上发表的一篇文章，发现门静脉中富集的代谢物（如中富马酸、衣康酸和柠康酸）作为肠道微生物与肝脏之间的“化学信使”，通过改善胰岛素信号传导和调节代谢基因表达，显著影响了胰岛素敏感性和代谢表型。
摘要小结：
作者通过将不同风险的小鼠（如易患肥胖/糖尿病的C57BL/6J小鼠和代谢综合症耐受性较强的129S1/129S6小鼠）暴露于高脂饮食（HFD）和抗生素治疗后，发现在C57BL/6J小鼠中，有111种代谢物在门静脉中富集，74种代谢物在外周血中富集，这些代谢物在129S1/129S6小鼠中有所不同。使用抗生素万古霉素处理HFD喂养的小鼠时，肠道微生物群发生了变化，导致门静脉和外周血中多种代谢物的比例发生变化，特别是门静脉血中的TCA循环相关代谢物（如美琥珀酸）的上调。进一步的体外和体内实验表明，使用美琥珀酸、异琥珀酸或柠檬酸对分离的肝细胞进行处理时，改善了胰岛素信号传导，并转录调节了与糖异生、脂肪酸氧化和脂肪生成相关的基因。人类研究也表明，柠檬酸水平与血浆葡萄糖呈负相关。因此，门静脉和外周代谢物在肠道微生物群对肝脏代谢和高脂饮食相关胰岛素抵抗发病机制的作用中起着重要作用。
主要结论：
门静脉血和外周血具有不同的代谢组学特征
作者通过液相色谱-质谱（LC-MS）分析，发现门静脉血和心脏血具有显著不同的代谢组学特征。研究发现，在门静脉血中，富集的代谢物主要是脂类（如甘油三酯、二酰甘油和磷脂），其次是胆汁酸、氨基酸及来自食物的细菌代谢物（如丁酸、色氨酸、组氨酸等）。其中，TCA循环代谢物（如美琥珀酸）和糖异生代谢物（如磷酸甘油酸）也在门静脉血中富集。相比之下，心脏血中的代谢物以脂类（如其他甘油三酯、磷脂等）、氨基酸（如甲硫氨酸、组氨酸）和核苷类为主。研究表明，门静脉血中的代谢物主要由肠道微生物、食物和肠道贡献，而心脏血中的代谢物则可能更多来源于肝脏或其他宿主组织。
肠道微生物组谱和TCA循环代谢物在门静脉血中的富集
作者通过给高脂饮食（HFD）喂养的小鼠分别施用万古霉素（针对革兰氏阳性菌）和甲硝唑（针对革兰氏阴性和阳性厌氧菌），发现抗生素治疗显著改变了肠道微生物群，并改善了胰岛素抵抗和葡萄糖耐受性。抗生素治疗导致门静脉血中多种代谢物的丰度发生变化，特别是TCA循环相关的2-羟基戊二酸和美琥珀酸增加，同时初级胆汁酸（如牛磺鼠酸和牛磺胆酸）水平显著升高，二级胆汁酸水平则下降。此外，抗生素还改变了门静脉和外周血中的代谢物分布，如丙氨酸、脯氨酸和一些三酸甘油酯在门静脉血中的富集增加。特别是，万古霉素治疗使心脏血中的尿苷和尿嘧啶显著富集。
将微生物组差异和抗生素作用与品系差异相结合
作者研究了不同小鼠品系（B6J、129J和129T）在高脂饮食（HFD）下的代谢差异及其与肠道微生物群的关系，发现B6J小鼠易患肥胖和胰岛素抵抗，而129J和129T小鼠对代谢综合症具有抗性。通过对比这些小鼠的肠道微生物组，发现肠道菌群（如L. bacterium A4和D. sp 5-2）在129小鼠中较为丰富，且与体重、血糖、胰岛素抵抗等指标负相关，可能有益于代谢健康；而某些菌群（如D. newyorkensis和L. bacterium 28-4）在B6J小鼠中更为丰富，与胰岛素抵抗和代谢综合症正相关，可能有害。抗生素治疗能够改变这些菌群的丰度，从而影响代谢表型。基于这些数据，作者将微生物群分为可能有益的class I+和有害的class II+。
Class I+ 和 II+ 细菌与品系特异性的门静脉/心脏血液中代谢物的富集相关
作者研究了在高脂饮食（HFD）下，B6J、129J和129T小鼠的门静脉和心脏血液中的代谢物富集差异，发现不同品系的小鼠在门静脉和心脏血中的代谢物富集存在显著差异，且这些差异与代谢综合症的风险相关。比如，某些代谢物在129小鼠的门静脉中富集，与代谢健康（如较低的体重、胰岛素抵抗）正相关，而在B6J小鼠中则呈现相反的趋势。特别地，门静脉中的富马酸和美琥珀酸等代谢物在129小鼠中较为富集，且与胰岛素敏感性及更好的代谢表型相关。通过进一步分析肠道微生物群，发现这些与代谢健康相关的代谢物与潜在有益的Class I+细菌丰度正相关，而与有害的Class II+细菌丰度负相关。
总之，作者研究了肠道微生物、饮食和宿主基因对门静脉代谢物的影响，发现门静脉与外周血中的代谢物在不同小鼠品系、饮食和抗生素处理下存在显著差异。特别是TCA循环中间体如美琥珀酸，与胰岛素敏感性相关，能显著影响肝脏的代谢活动，增强脂肪酸氧化并减少脂肪生成。研究还发现，肠道微生物通过影响代谢物的产生，调节宿主代谢。