背景技术
AZD6738又称(S)-Ceralasertib，英国阿斯利康公司开发的一种正在进行I/II期临床实验的治疗实体瘤和血液系统癌症的药物，是一种有效的选择性亚砜亚胺吗啉代嘧啶ATR激酶抑制剂，具有优异的临床前物化和药代动力学(PK)特征，IC50为2.578nM。
专利WO2011154737A1和US2011/306613报道了AZD6738合成方法和药物活性。但是到目前为止专利报道的合成方法都是以间歇反应为特点，不环保，经济性较差。AZD6738底物的母核是一个嘧啶环，含有两个手性中心。其中手性中心可以从手性原料甲基吗啉引入，另一个手性中心亚砜亚胺的引入是整个分子合成的关键。
合成方法
1、将化合物6（800.0g）溶于二氯甲烷（4000ml）中 ,加入催化剂乙酰丙酮氧钒（4.0 g）， 催化剂配体3-叔丁基-2-羟基-5-硝基苯甲醛13 （4.88g）和L-叔亮氨醇14（2.56g），并往其中滴加30%H2O2（365g，1.1eq）。反应液室温搅拌反应24小时。LC-MS检测显示反应完成，在冰浴下，加入水跟二氯甲烷萃取，干燥，浓缩干，用乙酸乙酯打浆得到白色固体（537.5 g， 产率：三步总收率54.7%），dr值10：1（非对映异构体可通过硅胶柱层析色谱分离），纯度> 99%。
2、将化合物7（400g）和2,2,2-三氟乙酰胺（210.4g）溶于苯甲醚（4000mL）中，加入二醋酸碘苯（710.8 g），氧化镁（276g），二聚醋酸铑（400mg）。反应液室温搅拌反应24小时。LC-MS跟踪反应，检测显示反应完成后，在冰浴下，再入浓盐酸（800ml），搅拌20分钟。加入水萃取，留住水相。加入碳酸钠，用2-甲基四氢呋喃（2.0L）萃取，所得溶液直接用于下一步反应。
3、将化合物8的2-甲基四氢呋喃溶液，1,2-二溴乙烷（1160g）和四辛基溴化铵（40g）溶于2-甲基四氢呋喃(10L)，加入氢氧化钠（400g，配置成50%水溶液）。反应液室温搅拌24小时，LC-MS检测显示反应完成。加入水（8L），分离水相，有机相中再加入乙酸乙酯（8 L）和水（8L），萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋蒸除去溶剂得到粗品。粗品经硅胶色谱柱分离纯化，流动相为二氯甲烷/甲醇（0%~ 5%甲醇），真空旋蒸得到化合物9（248g，浅褐色油状物，产率：两步收率63%）。
4、将化合物9（104g）和化合物10（76g）溶于乙醇（400mL）和水（80mL）的混合溶液中，加入碳酸钠(130.4g)，二(三苯基膦)二氯化钯（5.2g）。氮气置换三次，反应液加热至100℃并搅拌反应6小时。LC-MS检测显示反应完成，反应液降温至室温，真空旋蒸除去溶剂，然后经硅胶色谱柱分离纯化得到化合物11（80g，类白色固体，产率：64.9%），即AZD6738[1]。
参考文献
[1] 江苏集萃分子工程研究院有限公司. 一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法:CN202010482366.2[P]. 2020-09-11.