介绍
3-羟基吡啶-4-醛的羟基既能够通过分子内催化促进醛亚胺形成，又能参与后续的脱水过程。吡啶环上的氮原子可发生质子化，与羧基的解离共同调节分子的电子分布，显著增强氨基酸片段中 α- 碳氢键的酸性。其与丙氨酸的反应遵循碳胺醇形成、脱水、质子转移的路径，存在两类关键转化，一是转氨基反应，生成相应的酮亚胺；二是外消旋化反应，导致光学活性的丧失。
图一 3-羟基吡啶-4-醛
合成
向搅拌中的3-甲氧基甲氧基吡啶-4-甲醛（11.0克，65.83毫摩尔）的THF（50毫升）溶液中加入3N HCl（100毫升），并在60℃下搅拌1小时。将反应混合物置于冰浴中冷却，用固体K2CO3调节pH至7。所得混合物用EtOAc（5×250毫升）萃取。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，再通过硅胶（100-200目）柱色谱法纯化，以23% EtOAc/己烷为洗脱剂，得到3-羟基吡啶-4-醛（4.0克，32.496毫摩尔，49.4%），为淡黄色固体。GC-MS：123（m/z），1H-NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ 11.04（bs，1H），10.37（s，1H），8.46（s，1H），8.20（d，1H，J=4.88 Hz），7.46（d，1H，J=4.88 Hz）。GC-FID：99.51%。
图二 3-羟基吡啶-4-醛的合成
生物模拟应用
3-羟基吡啶-4-醛作为酶促转氨基反应的模型化合物，可以用于模拟吡哆醛依赖酶的催化过程。在无金属离子的水溶液体系中，它能够精准复刻转氨基反应，说明组氨酸残基等生物分子作为一般碱参与质子转移的催化机制。其形成的醛亚胺物种与酶促反应中间体具有结构相似性，尤其是 SH⁺物种因高反应活性与对催化剂的敏感性。由于电子离域调控过渡态结构，3-羟基吡啶-4-醛的 Brønsted β 系数异常顺序，修正了传统汉蒙德假说在共轭体系中的适用边界[2]。
参考文献
[1]Current Patent Assignee: CURADEV PHARMA PRIVATE - WO2016/27241, 2016, A1
[2]E. J D ,C. T B .Comparison of the rate constants for general base catatlyzed prototropy and racemization of the aldimine species formed from 3-hydroxypyridine-4-carboxaldehyde and alanine[J].Biochemistry,2002,12(23):4762-4766.DOI:10.1021/bi00747a031.