4-异丙基苯甲酸是一种苯甲酸衍生物，常温常压下为白色结晶固体，具有显著的酸性和优异的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于醇类有机溶剂和二甲基亚砜。4-异丙基苯甲酸可由甲苯或异丙基苯等经对位选择性Friedel—Crafts反应和氧化反应制备得到，该物质主要用作医药化学中间体，有研究报道它可用于降血糖药物那格列奈的合成。
图1 4-异丙基苯甲酸的性状图
制备方法
4-异丙基苯甲酸的合成一般以异丙苯或对异丙基甲苯为原料合成。以异丙苯为原料主要有以下4条路线：(1)异丙苯氯甲基化，然后与乌洛托品反应，经水解得到对异丙基苯甲醛，再氧化得到对异丙基苯甲酸。此路线中异丙苯在氯甲基化时得到邻、对位产物，选择较差。异丙基苯甲醛氧化，常用过酸RCOOOH 、H2O2、次氯酸等氧化剂，氧化反应副产物较多，产品不易纯化，收率不高；(2)异丙苯在AlCl3催化下和氯乙酰氯发生Friedel-Crafts酰化反应，然后与吡啶成盐，经碱水解后酸化得4-异丙基苯甲酸，总收率50%，但吡啶用量大；(3)异丙苯在AlCl3催化下与无水氯乙醛反应，然后在碱性条件下经H2O2氧化，酸化后生成4-异丙基苯甲酸。此路线必须严格控制AlCl3/无水氯乙醛的比例和反应温度，过量的催化剂和较高的反应温度导致生成1，1，1-三氯- 2，2-二芳基乙烷；(1)异丙苯在三氯化铝催化下和醋酐发生付氏酰基化反应，再经溴仿反应，酸化后生成4-异丙基苯甲酸。(5) 4-异丙基苯甲酸也可由对异丙基溴苯在强碱性物质作用下和二氧化碳通过亲核取代反应制备得到。
图2 4-异丙基苯甲酸的制备方法
在25 mL经烘箱干燥的施兰克管（配备0.3 × 5 mm铁磁搅拌子）中，加入镁粉（1.0 mmol, 2.0当量）与氢氧化锂（0.6 mmol, 1.2当量）。密封反应管，抽真空并用CO₂气氛回填，重复三次。随后在CO₂气氛保护下加入无水四氢呋喃（按反应物计每毫摩尔添加0.4 mL）与反应物（0.5 mmol, 1.0当量）。对反应混合物进行电磁研磨60分钟，结束后用5 mL 2 M盐酸水溶液淬灭反应，以20 mL水洗涤后经硅藻土过滤器过滤。用乙酸乙酯（3 × 5 mL）萃取混合液，合并有机层并减压浓缩，最后通过硅胶柱快速色谱法纯化得到目标产物4-异丙基苯甲酸。[1]
化学应用
4-异丙基苯甲酸是一种重要的精细化学品，在高分子材料、油品改良、液晶显示、医药、农药等方面都有较多的用途。例如用作合成高分子热敏电阻的原材料，在木材工业上用作防腐剂、保护剂、防蛀剂和防白蚁剂，还可用于废水处理和汽车阻冻剂的腐蚀抑制剂，免清洗助焊剂。特别是近年来4-异丙基苯甲酸在医药等化学工业中得到了广泛应用，是重要的化工中间体原料，例如抗糖尿病新药那格列奈和处于Ⅱ期临床的第一个选择性NHE-1抑制剂Cariporide，均以对异丙基苯甲酸为原料进行合成。
医药应用
反-4-异丙基环己甲酸作为抗糖尿病药那格列奈的中间体，传统上可由4-异丙基苯甲酸经苯环催化加氢及异构化制得，而该4-异丙基苯甲酸一般通过甲苯或异丙基苯等进行对位选择性Friedel-Crafts反应再氧化得到。然而，上述Friedel-Crafts反应的对位选择性较低，且后续催化氢化过程需在高温高压下进行，操作较为繁琐。该研究首次报道了抗糖尿病新药那格列奈的异构体——顺式那格列奈的合成方法。在该方法中，4-异丙基苯甲酸被溶于醋酸，并在催化剂作用下氢化，生成4-异丙基环己甲酸的顺反异构体混合物；该混合物经硫脲及N-羟基琥珀酰亚胺处理，得到顺式4-异丙基环己甲酸琥珀酯，再与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐反应，最后于碱性条件下水解，制得顺式那格列奈。以作为起始原料的4-异丙基苯甲酸计算，所得顺式那格列奈的纯度为98.8%，总收率为7.63%。[2-3]
参考文献
[1] Wang, Hui; et al, Barbier Reactions with Gaseous CO2 via Electromagnetic Milling, Advanced Synthesis & Catalysis (2025), 367(17), e70061
[2] 金建忠,沈敏敏,哈成勇,等.反-4-异丙基环己甲酸的新法合成[J].中国医药工业杂志, 2005, 36:59-59.
[3] 郭成,唐拾贵,章平泉,等.顺式那格列奈的合成[J].精细化工中间体, 2004, 34: 21-22.