背景技术
获得性免疫缺陷综合征,又称“艾滋病”,自20世纪80年代首次发现以来在全球迅速蔓延,对人类健康构成巨大威胁。经过不懈努力后,人类免疫缺陷病毒(HIV)解码蛋白酶被确定为治疗该病药物的靶标之一。HIV解码蛋白酶首先由Kramer提出作为艾滋病治疗的潜在目标。HIV蛋白酶抑制剂是基于该酶的结构和作用机制而设计成功的一类药物。现用于临床的蛋白酶抑制剂类药物有沙奎那韦(Saquinavir)、利托那韦(Ritonavir)、茚地那韦(Indinavir )、奈非那韦(Nelfinavir)、安普那韦(Amprenavir)和洛匹那韦(Lopinavir)等。
沙奎那韦(Saquinavir)是美国FDA 批准的第一个HIV蛋白酶抑制剂，它具有高效、高选择性的特点，体外对HIV-1和HIV-2均有抑制作用,它是“鸡尾酒”疗法的重要组成部分,药物合成工艺难度大,也是导致目前抗HIV治疗费用居高不下的主要原因。因此,沙奎那韦的合成迫切需要简化其工艺路线，降低生产成本。
合成方法[1]
1、喹哪啶-2-酰氯(II)的合成
将二水合喹哪啶-2-羧酸5.0g(24mmol)加入到装有60mL二氯甲烷的三颈瓶内,加入亚硫酰氯5.94mL(84mmol),回流冷凝管上端加一氯化钙干燥管及通入氢氧化钠溶液的气体吸收装置搅拌,加热回流,初始溶液为浅灰色浑浊液,逐渐变为淡黄色,再由淡黄色很快变为红色透明溶液(标志反应的完成),反应时间8h。蒸除溶液体积2/3的二氯甲烷,加入60 ~90℃石油醚150mL,冰箱中放置2h,得黄色长针状结晶。过滤,石油醚洗涤。称重,得II 4.40g,收率95.0%(以二水合喹哪啶-2-羧酸计)。
2、(S)4-氨基4-氧代-2-(喹啉-2-羧酰胺基)丁酸(III)的合成
把1.50g(10mmol)天门冬酰胺单水化合物加入50mL单颈烧瓶中,冰浴下加入c(NaOH)=0.5mol/L的水溶液20mL,搅拌10min,将1.90g(10mmol)在1h内逐渐加入,继续搅拌2h,至反应溶液呈桔黄透明。将其置冰浴中,加入浓度为12mol/L的盐酸,调pH=2~3。继续搅拌0.5h,有白色沉淀产生。过滤,以ψ(CH,CH,OH)=95%的乙醇重结晶，60℃真空干燥，称重，得III 2.30g,收率82.0%。
3、(S)-1-((S)-2-环氧乙烷)-2-苯基乙基氨基甲酸苄酯(V)的合成
(2S,3S)4-氯-3-羟基1-苯基丁基-2-氨基甲酸苄酯(IV)3.80g(11.36mmol)溶于90mL无水乙醇中,于冰水浴中搅拌5min。滴加0.57g(10mmol)氢氧化钾与16.7mL无水乙醇配成的溶液,5min加完。室温下搅拌，以TLC监测(二氯甲烷为展开剂),约4h完成反应。减压蒸除乙醇,残余物加入二氯甲烷100mL和100mL去离子水，分液,放出有机相,再加50mL水洗涤,分液,有机相以无水硫酸钠干燥。过滤,蒸除二氯甲烷,真空干燥,得白色固体。异丙醇重结晶,60℃真空干燥,称重,得V 2.97g,收率88.0%。
4、(2S,3R)4-((3S,4aS,8aS)-3-(叔丁氨甲酰基)-十氢异喹啉)-3-羟基-1-苯基丁基-2-氨基甲酸苄酯(V)的合成
将上述化合物V 2.97g(10.0mmol)置50mL圆底烧瓶中,加入2.10g(8.8mmol)十氢异喹啉-3-羧酰叔丁胺(VI)。加入50mL氯仿,10g硅胶,减压蒸除氯仿,室温下放置72h。以氯仿为溶剂,索氏提取器提取,减压蒸除溶剂,得白色泡状固体。60℃真空干燥过夜。不经纯化处理,直接进行下一步操作。
5、(3S,4aS,8aS)-2-((2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-叔丁基-十氢异喹啉-3-羧酰胺(VII)的合成
把上述未经纯化的化合物溶于50mL无水乙醇,加入0.5g Pd/C(w(Pd)=10%)催化剂,氢气氛下于室温剧烈搅拌12h。停止反应,硅藻土吸附过滤,蒸除溶剂,得白色固体。以乙腈重结晶,得无色透明短针状晶体,称重,得VII 3.07g,收率87.0%。
6、沙奎那韦化合物(IX)的合成
将化合物VII 1.81g(4.5mmol)、化合物VI 1.23g(4.28mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)0.104g(0.9mmol)置于100mL单颈圆底烧瓶中,加入四氢呋喃1mL,乙酸乙酯30mL。把二环已基碳二亚胺(DCC)1.02g(5.0mmol)溶于8mL乙酸乙酯中,于20℃滴加到上述溶液中,1h滴加完。在此温度下搅拌20h,抽滤,以36mL乙酸乙酯洗涤,蒸除溶剂,得白色泡状固体。以V(二氯甲烷):V(甲醇)=15:1柱层析,接取主要色带,合并,蒸除溶剂,抽滤得白色泡状固体。60℃真空干燥,称重，得沙奎那韦2.35g，收率82.0%。
参考文献
[1] 闫建辉,姚国伟,杨丽娜,等. 平行-连续法合成沙奎那韦[J]. 精细化工,2007,24(1):76-79,90. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2007.01.018.