介绍
5,6-二氯烟酸（5,6-Dichloronicotinicacid），化学名为5,6-二氯吡啶-3-羧酸，是一种含双氯取代的烟酸衍生物，分子式为C₆H₃Cl₂NO₂，其吡啶环上3位羧基的可修饰性、5、6位氯原子的亲核取代活性，以及二氯吡啶结构的特异性分子结合能力，使其用于阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）多靶点治疗药物合成。
图一 5,6-二氯烟酸
合成
5,6-二氯烟酸的制备路线主要分为三大类，三种路线的差异在于原料选择与氯化选择性控制：
烟酸直接氯化法：以烟酸或烟酸甲酯为起始原料，通过氯气、磺酰氯等氯化试剂在催化剂作用下对吡啶环进行定向氯化，再经水解得到目标产物5,6-二氯烟酸。该路线原料易得、步骤简短，是工业化生产的主流路线，核心难点在于控制5、6位的双取代选择性，减少3/4位氯代副产物的生成。
吡啶环合合成法：以氰基乙酸酯、二氯乙醛等为原料，通过缩合、环合反应构建含氯取代的吡啶环，再经氧化、水解得到羧基官能团，得到5,6-二氯烟酸。该路线选择性高、副产物少，可制备高纯度产品，多用于医药级原料的合成，缺点是反应步骤较长、原子经济性较低。
官能团转化优化法：以6-氯烟酸、5-氨基-6-氯烟酸等单取代衍生物为原料，通过重氮化、Sandmeyer反应等引入第二个氯原子得到5,6-二氯烟酸，该路线反应条件温和，适合实验室小量制备高纯度样品。
在阿尔茨海默病治疗中的应用
基于5,6-二氯烟酸的他克林衍生物合成
以他克林的四氢吖啶母核为胆碱酯酶抑制活性核心，通过不同长度的烷基二胺连接子，与5,6-二氯烟酸进行酰胺化偶联，合成了游离碱衍生物，再经氯化氢成盐得到盐酸盐产物。以2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（CDMT）为缩合试剂活化5,6-二氯烟酸的羧基，在N-甲基吗啉的缚酸作用下，与四氢吖啶二胺中间体高效发生酰胺化反应，产物经快速柱层析纯化后，收率可达60%-80%。
衍生物活性
所有合成5,6-二氯烟酸衍生物对电鳗AChE的IC₅₀值处于1.02nM-16.68nM区间，均显著优于参比药物他克林（IC₅₀=89.91nM），IC₅₀低至1.02nM，活性约为他克林的88倍；对马血清丁酰胆碱酯酶（BuChE）同样具有优异抑制效果，BuChE抑制IC₅₀达3.33nM，优于他克林的14.98nM。对AChE与BuChE均为混合型抑制模式，可同时结合胆碱酯酶的催化活性位点（CAS）与外周阴离子位点（PAS），实现双位点协同抑制。
在50μM浓度下，5,6-二氯烟酸Aβ聚集抑制率达46.63%，即使浓度降至5μM，仍保留19.41%的抑制活性，实现了对AD病理进程的直接干预。对炎症相关的透明质酸酶具有显著抑制活性，IC₅₀为465.75μM，具备明确的抗炎潜力；细胞毒性实验显示，对人肺癌上皮细胞ATCCCCL-185的半数抑制浓度约为2.001mM，其AChE有效抑制浓度比毒性浓度低近2000倍，治疗窗口极宽。
作用机制
四氢吖啶母核可与AChE的Trp84、Phe330形成稳定的π-π堆积与阳离子-π相互作用，而5,6-二氯烟酸的二氯吡啶环可位于AChE的外周阴离子位点，其氯原子与Phe288主链形成特异性卤键，酰胺键与Tyr121形成氢键。这种双位点结合模式大幅提升了胆碱酯酶抑制活性，还可通过占据PAS位点阻断Aβ与胆碱酯酶的结合，进而抑制Aβ的聚集沉积，实现了胆碱酯酶抑制和Aβ聚集阻断的双靶点协同效应。
其他应用领域
此外，5,6-二氯烟酸的衍生物在有机光电材料领域可作为配体用于合成金属有机框架（MOF）材料与有机发光二极管（OLED）的功能层材料[1]。
图二 5,6-二氯烟酸衍生物的合成
参考文献
[1]Czarnecka K ,Chufarova N ,Halczuk K , et al.Tetrahydroacridine derivatives with dichloronicotinic acid moiety as attractive, multipotent agents for Alzheimer's disease treatment[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2018,145760-769.DOI:10.1016/j.ejmech.2018.01.014.