介绍
4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸（4-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylicacid，ODQCA）是含喹啉酮母核的核心杂环羧酸中间体，广泛应用于囊性纤维化治疗药物依伐卡托（Ivacaftor，VX-770）、氟喹诺酮类抗菌药的合成研发，同时也是第二代氟喹诺酮抗菌药（诺氟沙星、环丙沙星）的关键前体。其衍生物兼具抗菌、抗炎、离子通道调控等多种生物活性。
图一 4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
合成
传统4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸合成依赖Gould-Jacobs环化反应，需在230~240℃高温下以二苯醚为溶剂反应，存在操作繁琐、溶剂难回收、环境污染大、收率偏低等问题，无法满足规模化制备需求。新型合成路线以温和的分子内环化替代高温反应，大幅优化了反应条件与产物纯度。以2-硝基苯甲酸为起始原料，经四步连续反应制备ODQCA，全程规避高温与柱层析纯化，采用重结晶即可实现中间体与产物的精制，总收率达54%，产物HPLC纯度97.8%，可实现克级规模化制备，具体反应流程如下：
酰化缩合反应：2-硝基苯甲酸与羰基二咪唑（CDI）在乙腈中活化，与丙二酸单乙酯钾盐经氯化镁、三乙胺催化缩合，酸化后得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，收率82%；
催化加氢还原：以雷尼镍为催化剂，常温常压氢气氛围下还原硝基为氨基，定量得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，无需纯化直接投下一步；
DMF-DMA分子内环化：中间体与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）在甲苯中100℃反应6h，环化生成4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，重结晶后收率73%；
酯水解反应：乙醇-水体系中氢氧化钠回流水解，盐酸调酸析晶得到目标产物ODQCA，收率91%。
该路线反应温度降至100℃以下，摒弃高毒性、难回收的二苯醚溶剂；所有中间体均通过重结晶纯化，适配工业化生产；原料廉价易得，反应选择性高，副产物少，产物4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸纯度满足药物合成级要求[1]。
图二 4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
反应特性
4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的反应活性集中于3位羧基与喹啉酮环骨架，3位羧基受缺电子杂环共轭影响，酸性强、羰基亲电性高，可高效发生酰胺化、酯化、脱羧及还原等反应，是连接母核与侧链、构建药物关键官能团的核心连接位点；喹啉酮环作为苯并吡啶酮共轭杂环体系，1位氮原子可发生烷基化与芳基化，苯环与吡啶酮环能选择性进行卤代、硝化、亲核加成等结构修饰。
羧基酰胺化缩合反应
4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的3位羧基可在缩合剂作用下与芳香胺发生酰胺化，以EDCI/HOBt为缩合体系、三乙胺为缚酸剂，ODQCA与5-氨基-2,4-二叔丁基苯酚在DMF中常温缩合，生成依伐卡托，收率71%，HPLC纯度高达99.1%，该反应条件温和、选择性单一，无副反应干扰。
硝基脱羧官能化反应
4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的N-烷基/环烷基卤代衍生物可发生一锅法硝基脱羧反应：在发烟硝酸中70~80℃反应，实现3位羧基脱除与硝基同步取代，生成3-硝基-4-喹诺酮类化合物，收率75%~80%；进一步经氯化亚锡还原可得到3-氨基-4-喹诺酮，是氟喹诺酮抗菌药结构修饰的核心中间体。
医药应用
依伐卡托是FDA批准的首个囊性纤维化靶向药物，其分子由喹啉酮羧酸片段与二叔丁基苯酚片段拼接而成，4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸是该药物的唯一喹啉母核前体。通过酰胺化缩合直接构建药物分子的核心酰胺键，是目前依伐卡托工业化合成的主流路线。
4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的6-氟-7-氯取代衍生物是诺氟沙星、环丙沙星的合成底物，其3位羧基经哌嗪化取代、环上官能团修饰，可构建氟喹诺酮类药物的特征结构。该类化合物的硝基脱羧、氨基衍生反应[2]。
参考文献
[1]Al-Qawasmeh A R ,Zahra A J ,Khanfar A M , et al.A Convenient Synthesis of 1-Alkyl-7-chloro-6-fluoro-3-nitro-4-quinolones[J].Letters in Organic Chemistry,2009,6(6):511-514.DOI:10.2174/157017809789124812.
[2] ZHANG R, HAN G Y, JIANG L B, et al. An efficient synthesis of ivacaftor[J]. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2017, 54(6):3169-3173.