APR-246，也叫做eprenetapopt，是一种小分子药物前体，它能够恢复突变型p53的活性，并诱导细胞凋亡。APR-246是一种Michael受体，它可通过半胱氨酸与突变型p53结合并恢复p53野生型构象和功能，已经有研究显示出APR-246对突变的和失活的p53蛋白的重新激活，从而诱导人类癌细胞程序性死亡。
图1 APR-246的化学结构式
背景介绍
p53抑癌基因是人类肿瘤中最常见的突变基因，约占人类肿瘤的50%。这些突变通常与抗肿瘤药物的耐药性和较差的总体生存相关。而eprenetapopt，研发代码为APR-246，是由Aprea Therapeutics公司研发的p53靶点新药，目前在研用于TP53突变型骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓性白血病(AML)。MDS是一种造血干细胞恶性肿瘤，骨髓不能产生足够数量的健康血细胞。大约30-40%的MDS患者会进展为急性髓性白血病（AML），p53肿瘤抑制蛋白的突变被认为可直接导致疾病进展。此外，APR-246在多种实体肿瘤和血液肿瘤（包括MDS、AML和卵巢癌等）中观察到了临床前抗肿瘤活性。此外，APR-426与传统抗癌药物（如化疗）以及较新的基于机制的抗癌药物和免疫肿瘤学检查点抑制剂都有很强的协同作用。
疗效
APR-246（又名PRIMA-1MET）是一种小分子，能够恢复突变型p53的活性，并诱导凋亡。APR-246是一种前体药物，能够转化为活性化合物methylene quinuclidinone（MQ），这是一种Michael受体，通过半胱氨酸与突变型p53结合并恢复p53野生型构象和功能。APR-246已显示出对突变的和失活的p53蛋白的重新激活，从而诱导人类癌细胞程序性死亡。在美国，FDA已授予APR-246治疗MDS的突破性药物资格（BTD）、孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）。此外，FDA还授予了APR-246治疗AML的ODD和FTD。在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）也授予了APR-246治疗MDS、AML的孤儿药资格。
临床试验
一项2期临床试验获得了阳性结果，该试验正在评估APR-246（即eprenetapopt）联合阿扎胞苷用于TP53突变型骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者移植后维持治疗的疗效和安全性。在入组该试验的33例患者中，移植后1年的无复发生存率为58%，中位无进展生存时间为12.1个月；移植后1年的总生存率为79%，中位总生存时间为19.3个月。值得注意的是，该方案中APR-246与阿扎胞苷的联合应用展现了良好的疗效。相比之下，先前评估TP53突变型MDS和AML患者移植后结局的多项临床试验报告显示，移植后1年无复发生存率约为30%，中位总生存时间约为5至8个月。此外，在该项试验中，患者对包含APR-246和阿扎胞苷的移植后维持治疗方案整体耐受性良好。
作用机制
APR-246（即eprenetapopt）是一种小分子药物，能够恢复突变型p53蛋白的活性，并诱导细胞凋亡。作为一种前体药物，APR-246在体内可转化为具有活性的化合物——亚甲基奎宁环酮（MQ），该化合物是一种Michael受体，能够通过共价结合于突变型p53蛋白上的半胱氨酸残基，从而恢复p53的野生型构象及正常功能。研究表明，APR-246能够有效重新激活已发生突变并失去活性的p53蛋白，进而诱导人类癌细胞进入程序性死亡过程。在多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中，包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病以及卵巢癌等，APR-246均展现出临床前抗肿瘤活性。此外，APR-246还被观察到与传统的抗癌药物（如化疗药物）以及新型机制导向的抗癌药物和免疫肿瘤学检查点抑制剂之间存在着显著的协同作用。[1]
参考文献
[1] Zhang Q, Bykov V J N, Wiman K G, et al. APR-246 reactivates mutant p53 by targeting cysteines 124 and 277[J]. Cell death & disease, 2018, 9(5): 439.