2-甲氨基-5-氯二苯甲酮是一种二苯甲酮类化合物，常温常压下为浅黄色固体，具有显著的荧光性质和一定的碱性，它不溶于水和难溶于乙醚但是可溶于乙醇。2-甲氨基-5-氯二苯甲酮常借助酮羰基的化学转化性质用作医药化学中间体，有研究报道它可用于制备利眠宁、安定（地西泮）、舒乐安定等镇静药物。
环化缩合反应
图1 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的环化缩合反应
将2-甲氨基-5-氯二苯甲酮（0.5 mmol）、苯甲醛（0.5 mmol）、乙酸铵（1 mmol）和二甲氨基吡啶（DMAP）（10 mg）在甲醇（3 mL）中的混合物于室温下搅拌反应，通过薄层色谱监测反应8-12小时至完成。减压蒸除乙腈，反应残渣用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取，同时用水（2×10 mL）和盐水（10 mL）洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷），得到6-氯-2-呋喃-2-基-1-甲基-4-苯基-1,2-二氢喹唑啉。[1]
医药应用
地西泮是一种用于治疗焦虑症、恐惧症、肌肉紧张性头痛及失眠的药物。与其他安眠类药物相比，地西泮副作用较小，临床应用广泛。然而，传统的地西泮合成过程存在工艺路线冗长、原料昂贵、收率及纯度低等问题。该研究以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噻唑为原料，通过实验比较了合成 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 的两条路线，即先甲基化后还原路线与先还原后甲基化路线，最终选择先甲基化后还原的一锅法合成 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。随后，研究者采用酰化及关环反应合成地西泮，并重点对先甲基化后还原工艺及关环工艺进行了优化研究，旨在提高最终产物地西泮的收率与纯度。(1) 以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噻唑为原料，硫酸二甲酯为甲基化试剂，在甲苯溶液中进行季铵化反应；随后选用铁粉或氯化亚锡作还原剂，在酸性条件下一锅法合成 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。该工艺避免了传统先还原后甲基化工艺中存在的连串反应。对比铁粉与氯化亚锡的还原工艺后发现，铁粉还原工艺具有反应时间短、产物收率高等优点。通过单因素实验对5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噻唑季铵盐与铁粉的物质的量比、反应时间、铁粉规格及反应温度等条件进行优化后，确定的最佳工艺条件为：季铵盐与铁粉物质的量比1:4.25，反应时间1.5小时，反应温度75℃，铁粉规格0.25-0.35 mm。在此条件下，2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 的收率达97.3%，纯度为98.80%。(2) 以 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 为原料，二氯甲烷为溶剂，氯乙酰氯为酰化试剂，通过酰化反应合成2-(N-甲基-2-氯乙酰氨基)-5-氯二苯酮。该工艺显著改善了伯胺直接酰化收率低及能耗高的问题。通过单因素实验对 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 与氯乙酰氯的物质的量比、反应时间、加料方式及反应温度等条件进行优化，确定的最佳工艺条件为：2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 与氯乙酰氯的物质的量比1:1.5，反应时间12小时，反应温度26℃。在此条件下，2-(N-甲基-2-氯乙酰氨基)-5-氯二苯酮的收率为90.7%，纯度为99.55%。(3) 以2-(N-甲基-2-氯乙酰氨基)-5-氯二苯酮为原料，选用六亚甲基四胺、碳酸氢铵和碳酸铵三种环合试剂合成地西泮。对比发现，以碳酸氢铵作为环合剂具有工艺过程简单、产品纯度高的优点。研究者通过单因素实验和正交实验对该合成工艺进行了优化，并最终采用活性炭脱色与201型阴离子交换树脂柱提纯法精制地西泮，该方法操作方便且纯度高。优化后的最佳工艺条件为：2-(N-甲基-2-氯乙酰氨基)-5-氯二苯酮与碳酸氢铵的物质的量比1:6，反应时间7小时，反应温度53℃。在此条件下，合成得到地西泮的收率为84.8%，纯度为99.10%。[2]
参考文献
[1] Deka, Banani; et al, Potentiating the intracellular killing of Staphylococcus aureus by dihydroquinazoline analogues as NorA efflux pump inhibitor， Bioorganic & Medicinal Chemistry (2022), 54, 116580
[2] 荆晓荣.镇静药地西泮的合成工艺研究[D].中北大学, 硕士学位论文, 2023.