概述
哒嗪是一类重要的杂环化合物，一般具有较强的生理活性，在农药，医药等方面具有重要应用。将不同基团引入到哒嗪结构中，可以筛选到不同生物活性的化合物，使此类物质在新型高效农药创制中起着重要作用[1-2]。4,6-二氯哒嗪-3-羧酸乙酯是一种分子式为C7H6Cl2N2O2的哒嗪衍生物，其结构中包含一个稳定的哒嗪环，其第4位和第6位碳原子上各连接一个氯原子，第3位碳原子上连接羧酸乙酯基团。通常情况下，4,6-二氯哒嗪-3-羧酸乙酯可以稳定存在，呈现为白色或类白色结晶性粉末，可溶于乙腈、氯仿、甲醇等有机溶剂。
合成方法
将1,3-丙酮二羧酸二乙酯依次用4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物和Hunig碱、三丁基膦和水以及乙酸处理，生成4,6-二羟基哒嗪3-羧酸乙酯。接着用三氯氧化磷对4,6-二羟基哒嗪3-羧酸乙酯进行氯代脱水，即可得到相应的二氯化物——4,6-二氯哒嗪-3-羧酸乙酯[3]。
应用[4]
作为JAK家族成员之一，酪氨酸蛋白激酶2(Tyrosine Kinase 2，TYK2)广泛分布于多种组织细胞，可与IFNAR1、IL10R2、IL12R‑β1、及gp130等受体偶联，以TYK2/JAK1、TYK2/JAK2、TYK2/JAK1/JAK2的配对形式发挥作用，介导Ⅰ型干扰素、白细胞介素10(interleukin 10，IL‑10)、IL‑12、IL‑23等信号通路，但不参与由其他激酶介导的细胞因子应答。虽然尚未有TYK2抑制剂获批上市，但由于其在疾病中独特的分子作用机制，而被认为可能是相同疗效前提下副作用更小的靶点。基于TYK2特异性抑制剂在治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症等所展示的优良前景，新的化合物仍需进一步开发。经过不断努力，王伟等人设计了一类羟肟酸酯化合物，该类物质表现出优异的效果和作用，具有更好的成药性，更强的药效及更高的TYK2激酶选择性。其中，在6‑(环丙甲酰胺基)‑N‑甲氧基‑4‑((2‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)氨基)哒嗪‑3‑甲酰胺的合成过程中，4,6-二氯哒嗪-3-羧酸乙酯(52-d)是重要的中间体(如下图所示)。
相关过程(步骤4)包括：将4,6-二氯哒嗪-3-羧酸乙酯(52-d，2.8g，12.7mmo1)加入到四氢呋喃和水的混合溶剂中(40ml：10ml)并加入加入氢氧化锂(914mg,38.1mmo1)室温搅拌2小时，用盐酸(1N)调p到5，减压浓缩，剩余物经甲醇和二氯甲烷的混合溶液洗涤，抽滤，滤液经减压浓缩,得到4,6-二氯哒嗪-3-羧酸(52-e，1.8g，9.3mmol，73%yield)。经7个步骤得到的目标产物在生物实验中表现除了优良的生物活性。
参考文献
[1]周莉.哒嗪衍生物在农药方面的研究进展[J].兴义民族师范学院学报, 2010(2):5.DOI:10.3969/j.issn.1009-0673.2010.02.036.
[2]朱洪友,林军,李全,等.3,4,6,7-四甲基-5-芳基吡咯并[3,4-d]哒嗪衍生物的合成[J].厦门大学学报：自然科学版, 1999(S1):1.DOI:CNKI:SUN:XDZK.0.1999-S1-517.
[3]陈珂,J·迪尔伯格,D·林,等.用于制备Tyk2抑制剂的方法:202310552731[P].
[4]王伟,周游,山松,等.羟肟酸酯化合物,其制备方法及其应用:CN202180007569.9[P].