他米巴罗汀

他米巴罗汀，英文名称为tamibarotene，化学名为4-[(5,6,7,8-四-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲酰基]苯甲酸，商品名为Amnolake，属维甲酸类化合物，具有独特的作用机制和药理特性，可通过解除PML-RARa融合基因的变异性质，恢复早幼粒细胞性白血病细胞及RARa的正常功能，对复发性难治性的急性早幼粒细胞白血病具有显著分化诱导能力从而产生治疗作用，是一种临床用于治疗的化学合成原料药。它作为一种新型维甲酸激动剂，具有良好的生物活性，可以抗光、热、氧化反应从而保持性质稳定。它能够调控自身免疫性疾病中免疫细胞，在蛋白和转录水平中均抑制炎性细胞因子的产生。它由日本新药株式会社(NipponShinyaku)开发，2005年6月13日在日本首次上市。1.本品作为一种诱导分化剂，在体外对急性髓细胞白血病细胞株及急性早幼粒细胞白血病细胞株的诱导效应是全反式维甲酸类药物的十几倍。 本品可选择性结合RARα与RARβ，影响PML/RAR融合基因及融合蛋白的生成达到抑制发病的目的，而与主要分布在皮肤组织的RARγ结合力小，减少了天然维甲酸类药物治疗过程中出现的皮肤干燥的不良反应。几乎不与CRABP结合，在血浆中可达稳定的药物浓度，故不易产生耐药。这在抗肿瘤治疗中是一个优势。
2.本品作用于血液系统肿瘤细胞株时可抑制多种血液系统肿瘤细胞生长。 本品能够使细胞生长调节因子分泌显著升高，引起细胞向中性粒细胞分化。
3.本品能够抑制平滑肌细胞的增殖。 本品作用于平滑肌细胞后可抑制血管损伤后新内膜形成的转录调节因子的脱磷酸作用，同时可增强平滑肌细胞分化标志相关基因的表达，促进平滑肌细胞的分化，降低血管支架植入后的再次狭窄的发生风险，从而能够抑制平滑肌细胞的增殖。而同样浓度或更高浓度的全反式维甲酸类药物却无类似作用效应。1）1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四甲基-6-乙酰氨基萘(3)的合成：以2, 5-二甲基-2,5-己二醇（2）为原料，将乙酰苯胺溶于无水二氯甲烷中, 搅拌,加入无水三氯化铝为催化剂反应4h,再在室温下反应3 h，重结晶得微黄色结晶(3)
2）4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(4)的合成：将五氯化磷加入到无水二氯甲烷中,搅拌,冷却至-18 ℃,加入化合物3,加毕,反应12h。滴加1, 3-丙二醇,于5℃反应6h。加入对甲氧羰基苯甲酰氯,反应11 h。用二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗至中性,无水硫酸镁干燥。过滤, 减压浓缩, 残留物用二氯甲烷-正己烷重结晶得白色固体(4)。
3）4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲酰基]苯甲酸(1)的合成：将化合物4加入甲醇中,搅拌,氢氧化钠,加热回流1h。冷却,用盐酸调至pH2.5,抽滤,水洗至中性,干燥得类白色固体。用乙酸乙酯-正己烷重结晶,得类白色结晶(1)

图1为他米巴罗汀的合成路线本品作为新合成的维甲酸类药物，研究证实其在全反式维甲酸类药物耐药及复发难治性急性早幼粒细胞白血病患者中疗效肯定，具有显著分化诱导能力从而产生治疗作用，不良反应较小。同时本品能够调控自身免疫性疾病中免疫细胞，在蛋白和转录水平中均抑制炎性细胞因子的产生，为复发性患者提供了一种新的选择。
有关他米巴罗汀的概述、作用机制、合成路线、适用症状、不良反应是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。（2016-01-22）本品在用药过程出现的不良反应较全反式维甲酸类药物轻。可能会有高白细胞症、分化综合征、高甘油三酯、高胆固醇、皮肤瘙痒、头痛、骨痛等。也有可能会引起轻度的可逆的血栓形成。Tamibarotene是特异性的RAR-alpha/beta激动剂, 用于治疗全反式视黄酸耐受的急性白血病。

Target	Value
RARα
RARβ

Tamibarotene略微抑制了骨髓瘤细胞和内皮细胞的生长，并显着抑制通过血管内皮生长因子刺激的内皮细胞的生长。Tamibarotene对骨髓基质细胞（BMSCs）有小的生长抑制，但显著抑制通过共培养的骨髓瘤细胞抑制内皮细胞的迁移。Tamibarotene抑制VEGF诱导的血管内皮生长因子受体的磷酸化。在小鼠角膜中，VEGF显著抑制VEGF诱导的体外管样结构的形成和新生血管的形成。 Tamibarotene诱导的HL-60细胞粘附到内皮细胞比全反式维甲酸（ATRA）低38％，Tamibarotene诱导NB4细胞粘附到内皮细胞的能力和ATRA相当，它诱导HL-60细胞的CD38基因的转录，通过含有内含子1的DR-RARE诱导早期基因转录，通过RARE缺乏5'-侧翼区诱导晚期基因表达。Tamibarotene诱导HL-60细胞中的早期基因表达，导致比ATRA低的CD38诱导。 Tamibarotene具有可忽略的对外周血单核细胞的生长抑制，但对HTLV-I感染T细胞系和ATL细胞的标记的生长抑制很强。在HTLV-I感染T细胞系中，Tamibarotene使细胞停留在细胞周期的G1期，并诱导细胞凋亡。Tamibarotene也抑制IkappaBalpha的磷酸化和NF-κB-DNA结合，并减少参与G1/S期细胞周期的过渡和凋亡蛋白表达。Tamibarotene也抑制JunD的表达，从而抑制AP-1的DNA结合。

Tamibarotene治疗显著降低小鼠的脑中不溶的Aβ水平，特别的Aβ（42），而它对可溶的Aβ水平的没有明显效果。