网站主页 >> 盐酸埃罗替尼 >>盐酸厄洛替尼

盐酸厄洛替尼

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤,其中 80% 的肺癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung caner,NSCLC),手术治疗只适用于少数患者且术后复发甚至死亡的比率高达60%,虽然化疗、放疗技术在不断提高,但NSCLC 患者的预后很差。随着肺癌分子生物学研究进展,细胞增殖分化和凋亡信号通路的阐明,抗肿瘤生物靶向药物逐渐进入临床,肺癌靶向治疗为肺癌的治疗增添了一个新的领域,也给晚期肺癌的治疗带来了新的希望,它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点在发挥更强的抗肿瘤活性的同时,减少对正常细胞的毒副作用。
厄洛替尼(erlotinib)是口服的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,可直接作用于表皮生长因子受体(epidermal  growth factor receptor,EGFR),通过抑制EGFR,切断细胞内的酪氨酸激酶磷酸化进程,进而达到抗肿瘤作用。临床主要用于治疗晚期非小细胞肺癌。
盐酸厄洛替尼 (erlotinib hydrochloride,1),化学名为N-(3-乙炔基苯基 )-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐,是OSI和Genentech共同开发的一种表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs),2004年获美国FDA批准上市,2006年在中国上市,多项临床研究表明其疗效确切,毒副作用小,可以显著地减轻患者的痛苦,延长患者的寿命,并且在晚期胰腺癌头颈部恶性肿瘤的治疗中也显现了一定的临床应用价值.其作用机制是在细胞内与底物竞争,抑制EGFR-TK磷酸化,阻断肿瘤细胞信号的转导,从而抑制肿瘤细胞生长,诱导其调亡。临床上主要用于:EGFR外显子19缺失或外显子21突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗;在4个周期的以铂为基础的一线化疗后无进展的局部晚期或转移性NSCLC的维持治疗;至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。此外,盐酸厄洛替尼还可与吉西他滨联合用于局部晚期或转移性胰腺癌的治疗。

药理作用
本品是一种新型的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,与细胞质内位于HER1/EGFR 分子的酪氨酸激酶结构区的三磷酸腺苷(ATP) 结合袋特异型结合。通过抑制三磷酸腺苷与HER1/EGFR的结合,有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导,从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移,降低肿瘤细胞黏附能力,促进肿瘤细胞凋亡,增强对化疗的敏感度,从而延长肿瘤患者生存期。

药代动力学
本品口服后 60% 被吸收,半衰期约36 h,主要由 CYP3 A 4 代谢清除。口服本品 150 mg的生物利用度约 60%,4h 后达血浆峰浓度。对 591例接受本品单药治疗的药动学分析显示,达稳态血药浓度需 7~8d,患者的年龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系,吸烟可使药物清除率增加 24%。

合成路线
以苯乙酮为原料,在浓硫酸与浓硝酸组成的混酸中发生硝化反应得到3-硝基苯乙酮 (4),4与三氯氧磷发生氯化反应得到1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯(5),5在氢氧化钾的叔丁醇溶液中发生消除反应得到3-硝基苯乙炔 (6),6经铁粉还原硝基得到(2),具体反应过程如下:
2的合成

用3,4-二羟基苯甲酸乙酯与4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙基酯 (7) 反应,得3,4-双(2-甲氧基乙氧基) 苯甲酸乙酯 (8);8在冰乙酸中与浓硝酸发生硝化反应,得到2-硝基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基 ) 苯甲酸乙酯 (9);9经雷尼镍催化氢化还原硝基,得2-氨基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基) 苯甲酸乙酯 (10);10与甲酰胺缩合成环,得6,7-双(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4-酮(11);11与三氯氧磷反应得到3,3-氨基苯乙炔 (2)与4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉 (3) 的缩合来合成盐酸厄洛替尼,具体反应过程如下:
盐酸厄洛替尼的合成

适应症
用于2个或2个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 (NSCLC)的三线治疗。

不良反应
1. 最常见的不良反应是皮疹和腹泻,3/4度皮疹和腹泻的发生率分别为9% 和 6%,皮疹和腹泻的中位出现时间分别为8d和12d。
2. 发生率 > 10% 的不良反应有:皮疹、腹泻、食欲减低、疲劳、呼吸困难、 咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛 。
3. 肺毒性:有较少的报道提示接受本品治疗的NSCLC 患者或其他实体瘤患者中可出现严重的间质性肺病(ILD),甚至导致死亡。在随机对照研究中,ILD 的发生率是 0.8%,且在治疗组和安慰剂组是相同的。报道的ILD包括肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸应激综合征和肺渗出。症状发生于治疗后 5d~超过 9 个月,中位发生时间为47 d。多数患者常有混杂因素导致 ILD 发生,如:之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病、肺转移或肺部感染 。
4. 肝毒性:本品可引起无症状的肝转氨酶升高,肝功能损害常为暂时性的或伴有肝转移。较少报道有胃肠道出血,常发生于同时应用华法林的患者。

药物相互作用
1. 可能增加本品血清浓度的药物:本品经肝脏CYP3A4代谢,所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白(Pgp)的底物,应该避免与酮康唑或其它CYP 3A4强抑制剂(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂)同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP 3A4抑制作用的替代的合并用药。
2. 可能减少本品血清浓度的药物:同时服用CYP 3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘)可能减少本品的暴露。在需要使用CYP 3A4诱导剂的患者中,应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。
3. 可能被本品改变血清浓度的药物:在体外,本品是CYP 3A4、 CYP 2C8 、CYP 2C9 和CYP 2D6的竞争性抑制剂,当同时服用本品和咪达唑仑,咪达唑仑等酶的治疗指数窄的底物时,应该谨慎;在进行香豆素治疗的患者中,应该增加对INR的监测。
4. 抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物:本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者,包括服用抗心律失常药物,如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔,或服用其它可能导致QT间期延长的药物,如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。

注意事项
1. 治疗中出现新的、难以解释的肺部症状,如呼吸困难、咳嗽、发热等,需进行检查评价,一旦诊断为 ILD,应停止继续用药,并采取适当治疗。
2. 治疗期间应定期复查肝功能,包括:转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶等,如果肝功能损害严重应减量或停药。
3. 本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用,并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。
4. 服用华法林或其他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。

禁忌
对本品及成分过敏者禁用。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB2285915.htm
[1] 鲁建军等. 盐酸厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌不良反应的观察. 中山大学学报医学科学版.2008,29(3S):102-103.
[2] 晏燕等. 盐酸厄洛替尼的合成.合成化学.2013,21(4): 505~507.
[3] 房金海等. 盐酸厄洛替尼的合成新工艺. 中国医药工业杂志. 2015,46 (4):332-335.
[4] 马艳杰等. 盐酸厄洛替尼. 中国新药杂志. 2007,16 (11):903-904.

盐酸埃罗替尼更多相关信息
盐酸厄洛替尼2016/5/6 16:51:38
北京莱瑞森医药科技有限公司  Gold
南京弗思特医药科技有限公司  Gold
福建南方制药股份有限公司  Gold
北京汇康博源医药科技有限公司  
百灵威科技有限公司  
上海佰世凯化学科技有限公司  
北京华威锐科化工有限公司  
石家庄斯迪亚诺精细化工有限公司  
嘉兴市艾森化工有限公司  
上海隆盛化工有限公司  
南京康满林化工实业有限公司  
上海瀚鸿科技股份有限公司  
凯试(上海)科技有限公司  
孝感深远化工有限公司  
上海岚克医药科技发展有限公司  
上海博速医药科技有限公司  
杭州宇昊化工科技有限公司  
上海攀鸿化工科技有限公司  
相关产品信息
岩藻多糖 苯唑西林钠 苯唑西林钠 达肝素钠 利奈唑胺 盐酸西那卡塞 非布司他 苯醚甲环唑