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卡巴拉汀

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种原发性灰质脑病,常发生于老年人。其发病率随年龄增长而上升,65岁~74岁发病率为3.0 %,75岁~ 84 岁为18.7 %,大于85岁为47.2 %。据预计,25年后全球将有2200万人患上AD,到2050 年AD 患者将增至4500万人。因此,阐明AD的发病机制,确立其治疗方案是人们应尽早解决的问题。据研究得知,胆碱能功能减退可导致认知功能障碍,而且胆碱能机理可能涉及对淀粉蛋白前体蛋白(APP)转化的调控作用,因此,人们普遍认为开发、改进调节胆碱能功能的药物,可改善患者的认知功能,延缓该病的进程。
目前,胆碱酯酶抑制剂(ChE I)是AD 治疗中作为替代疗法的一类重要药物,其中他克林和多奈哌齐已投入临床应用,而卡巴拉汀(rivastigmine,商品名为Exelon)则是2000 年4月由FDA 批准的第 3 个胆碱酯酶抑制剂。卡巴拉汀是一种作用于中枢神经系统的长效乙酰胆碱酯酶抑制剂,模拟乙酰胆碱(Ach)作为乙酰胆碱酯酶(AchE)的底物与酶结合后,使酶酯解位点上的氨基甲酸酯部位“变平”,可抑制酶活性达10h,约经 10h~12h 酶再活化,延长了其抑制作用,对轻 度与中度AD患者有确切的疗效,其不良反应主要为胃肠道反应,是AD 治疗的理想药物之一。
卡巴拉汀为毒扁豆碱衍生物,是一种新“假不可逆性”乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI),带有氨基甲酸苯酯结构,其成品以酒石酸盐形式存在,是一种氨基甲酸类脑选择胆碱酯酶抑制剂, 通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导,可以改善AD患者胆碱能介导的认知功能障碍。卡巴拉汀的血浆蛋白结合力较弱,容易通过血脑屏障,并且具有高度的脑选择性。它不但能选择性作用于 AD 患者最容易受累的大脑皮层和海马区域,而且还能优先抑制AD 患者脑中的AChE的优势亚型- G1,在产生疗效的同时能够减少外周胆碱能副作用。卡巴拉汀还具有另一个重要的特点:双重抑制作用,它不但能够抑制AD患者脑中的AChE,还能选择性地抑制脑中的丁酰胆碱酯酶,可以改善AD 患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人日常生活自理能力和情感人格,并可减轻痴呆严重程度。
目前卡巴拉汀主要是胶囊剂型,众多临床研究已明确卡巴拉汀胶囊的药理学性质,其口服吸收迅速,餐后服药吸收更快,40%与血浆蛋白结合,迅速消除,半衰期约为0.6~2小时,经肾脏排泄。最佳维持剂量为一日6~12 mg,分2次服用。为避免药物不良反应及增加耐受性,用药应从小剂量开始,若无明显不良反应,每2周日剂量可增加3 mg,直至获得最佳疗效且能耐受的最高剂量。

药理作用
卡巴拉汀是一种氨基甲酸类选择性作用于脑内的乙酰和丁酰胆碱脂酶抑制剂,通过延缓功能完整的胆碱能神经元所释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物实验数据表明,卡巴拉汀能增加脑皮质和海马区域可利用的乙酰胆碱。所以,本品可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。淀粉样蛋白斑被认为是阿尔茨海默(氏)病的主要病理特征之一,有些证据显示乙酰胆碱酯酶抑制剂能够减缓β-淀粉样前体蛋白(APP)片段沉积所致淀粉样蛋白的形成。
卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时失活。年轻的健康男性服用3mg重酒石酸卡巴拉汀后,在最初1.5小时内,脑脊液(CSF)中的乙酰胆碱酯酶活性下降近40%。药物达到最大抑制作用后,该酶活性恢复至基础水平约需9小时。在被研究的健康青年志愿者中,脑脊液中的丁酰胆碱酯酶的活性会出现暂时性的抑制现象,在第3.6小时之后,此酶的活性即恢复到基线水平。阿尔茨海默(氏)病的患者中,阿尔茨海默病患者CSF中卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性,最大试验剂量为每日2次,每次6mg,此剂量是实验中应用的最高剂量。
卡巴拉汀对阿尔茨海默(氏)病患者脑脊液中的丁酰胆碱酯酶活性的抑制现象与对乙酰胆碱酯酶活性的抑制现象相似,在给予6mg每天两次的治疗量后,丁酰胆碱酯酶活性相对于基线发生了超过百分之六十的变化。在给药十二个月(研究的最长时间)后,卡巴拉汀可以持续性抑制脑脊液中的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性。研究发现在脑脊液中卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用的程度与阿尔茨海默(氏)病患者认知能力一系列评测的改变之间呈相关性且具有统计学意义。但是,在速度-注意力-和与记忆相关的亚检测评估中发现,只有抑制脑脊液中的丁酰胆碱酯酶的活性才与上述检测指标的改善之间呈持续且显著性的相关。

药代动力学
吸收:重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收。约1小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用,所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约1.5倍。服用3 mg的绝对生物利用度约36%。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收Tmax延长90分钟,使其Cmax降低、AUC增加近30%。
分布:重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱(约40%)。它容易通过血脑屏障,体表分布容积为1.8~2.7 L/kg。
代谢:重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地代谢(血浆半衰期约1小时)。体外实验结果表明,这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用(<10%)。体外和动物实验结果表明,大部分细胞色素P450同工酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀代谢。体内实验亦证实重酒石酸。
排泄:尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形。其主要以代谢物通过肾脏排泄。同位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内大部分经肾脏迅速排泄(>90%),仅有<1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。
老年受试者:尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者,但对50~92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明,其生物利用度不随年龄增加而变化。

适应症
用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆,即可疑阿尔茨海默病或阿尔茨海默病。

合成路线
通过应用稳定的手性CBS 催化剂[( S) -( - ) -α,α-二苯基脯氨醇]合成卡巴拉汀。

卡巴拉汀的合成路线
图1为卡巴拉汀的合成路线

用法用量
本品总是需要与食物同服。在三项关键的临床研究中,每日2次的用法被证明有效,且耐受良好。其中一项研究也包括试用每日3次的用法,结果表明,关于药物的疗效和耐受性,该种用法可能是有益的。因此,不能耐受每日2次用法的患者,在每天服药总量相同的情况下,应该考虑分3次服用。
剂量:起始剂量3mg/日,根据个体差异,至少每隔2周增加药量,以达到最大可耐受剂量,但每日不应超过12mg。临床研究证明,每日服用本品≥6mg疗效更佳,所以大多数患者的目标剂量值应该定在每日6-12mg范围内。三项Ⅲ期临床研究中,有一项研究表明,每日服用低于6mg也有效,并由汇总的疗效数据分析所支持。剂量递增:如果服用3mg/日,经过最少2周的治疗后,耐受良好,那么剂量可以增加到6mg/日,以后日剂量增加到9mg,然后增加到12mg,都要依赖于对调整前的服用剂量具有良好的耐受性,并且只有在当前剂量水平治疗至少2周后,才可以考虑加量,如果出现不良反应(如恶心、呕吐、腹痛或食欲减退)或体重下降,可能是机体对漏服一次或多次药物所产生的反应。然而,如果这些症状持续存在,应该将日剂量降回到以前耐受良好的剂量水平。
最大推荐剂量:12mg/日。肾功能衰竭或轻中度肝功能衰竭患者的应用:肾衰或轻中度肝衰患者不必调整剂量。当增加剂量时,必需严密监控个体耐受性。
重新开始治疗:通常不良反应的发生率和严重程度在较高剂量水平上会增加。如果治疗中断超过3天,应该以最低日剂量重新开始,然后按照如上所述进行剂量递增。或遵医嘱。

不良反应
最常被报道的药物不良反应为胃肠道反应,包括恶心(38%)和呕吐(23%),特别是在加量期。在临床试验中发现,女性患者更易于出现胃肠道反应和体重下降。有1例服用本品的患者,同时联合服用几种其它药物,出现了Stevens-Johnson综合征。在治疗的初始阶段,不良反应的发生率比维持阶段要高。万一出现严重的不可耐受(如严重恶心、呕吐等),应该考虑每日3次服用。应用本品治疗,不引起任何实验室检查项目的改变,包括肝功能或心电图,故不需进行特殊监测。

药物相互作用
1.重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶水解代谢。细胞色素P450的同工酶
很少参与其代谢。因此,本品与由这些酶代谢的其它药物间不存在药代动力学的相互作用。
2.对健康志愿者研究发现,本品(单剂量3mg)与地高辛、华法令、安定
或氟西汀间无药代动力学相互作用。华法令所致凝血酶原时间延长不受本品影响。地高辛与本品联合应用后没有发现对心脏传导产生不良的影响。
3.在阿尔茨海默病患者的临床研究中,本品与一些常用的处方药联合应用(如抗酸药、止吐药、抗糖尿病药、作用于中枢的降血压药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、影响肌收缩力药、抗心绞痛药、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、安定、抗组胺药等),未产生与临床有关的不良反应危险性增加。
4.鉴于本品的药代动力学效应,本品不应该与其它拟胆碱能作用的药物联合应用,它还可能干扰抗胆碱能药物的活性。
5.作为一种胆碱酯酶抑制剂,在麻醉期间,本品可以增强琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。

药物过量
症状和体征:多数意外发生用药过量的病例并未表现出任何临床症状或体征,而且几乎所有过量患者仍可继续使用本品。出现的症状,主要是恶心、呕吐、腹泻、高血压和幻觉。由于已知胆碱酯酶抑制剂对心脏活动有迷走神经紧张效应,故可以发生心动过缓和/或晕厥。1例患者摄入药量达到46mg后接受保守治疗。24小时内完全恢复正常。
治疗:因重酒石酸卡巴拉汀的血浆半衰期约1小时。乙酰胆碱酯酶抑制作用持续约9小时,故推荐在随后的24小时内对无症状用药过量患者不应继续使用本品。对用药过量且出现严重恶心、呕吐的患者应考虑使用止吐药。必要时对其它不良反应给予对症治疗。对严重用药过量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸盐初始推荐剂量为0.03mg/kg,静脉注射,随后可根据其临床疗效调整使用剂量。不推荐东莨菪碱作为解毒药使用。

注意事项
1.与其它拟胆碱能药物一样,当给予病态窦房结综合征(SSS)或其他心脏传导阻滞(窦房性传导阻滞,房室传导阻滞)的患者服用本品时,必需格外谨慎。
2.胆碱能神经兴奋可以引起胃酸分泌增多,也可能会加重尿路梗阻和癫痫发作,当治疗有此种情况的患者时,建议要慎重。
3.同其它拟胆碱能药物一样,有哮喘病史或其它阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。
4.开始治疗时,应该服用1.5mg每日2次,并逐渐递增至病人的维持剂量。如果治疗中断超过若干天,应从最低日剂量重新开始,以减少不良反应(如严重呕吐)发生的可能。
5.递增剂量:与其他拟胆碱药一样,已观察到在增加药物剂量后的短期内出现不良反应。降低剂量后可得到改善。有些病例需要停用本品。
6.与其它拟胆碱药一样,卡巴拉汀可能会使锥体外系症状加剧。曾发现使用本品治疗的痴呆伴帕金森患者帕金森症状加剧,特别是震颤。应用本品治疗的患者,尚未发现运动功能损害。尽管如此,仍应该常规由主治医师来评价阿尔茨海默病患者继续驾驶或操作机器的能力。

禁忌
1.已知对重酒石酸卡巴拉汀,其它氨基甲酸衍生物或其它配方成分过敏的
患者禁用本品。
2.由于未进行相关研究,艾斯能禁止应用于严重肝脏损害的患者。

孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期:动物实验表明,重酒石酸卡巴拉汀无致畸作用。因为尚缺乏人妊娠时服用本品的安全性试验资料,所以,孕妇服用本品应权衡利弊。哺乳期:本品是否从人体的乳汁中分泌,目前尚不清楚。服用本品的患者应停止哺乳喂养。

儿童用药
不推荐儿童服用本品

老年患者用药
尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者,但对50-92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明,其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化。

奥拉西坦
奥拉西坦化学名 4-羟基-乙-氧-1-吡咯烷酰胺,商品名为Neuromet,由意大利开发,1987 年上市,仅作用于中枢神经系统,能改善脑代谢,在动物实验中证明,它在各种行为实验中能改善思维记忆功能和学习成绩,能减轻大脑电休克所致记忆力损伤,拮抗患自发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低,它能升高大鼠皮质和海马部位乙酰胆碱的运转,增加有利于对胆碱摄取的亲和力。临床上主要用于思维记忆力减退,和与年龄或早期痴呆有关的轻度和中等程度的思维障碍如注意力不集中、记忆力减弱、警惕性降低等,特别是对防治老年性痴呆疗效显著。
本品口服吸收迅速,生物利用度为75%。进入血液后迅速分布到全身,Tmax约为1 h, Cmax为48.3~54.9μg/ml,表观分布容积为27.4~36.2 L,清除T1/2为5~8h,总清除率为 6.8~11.6 L/h。服药后48 h内约40% 的原形药从尿中排泄,在不同年龄的正常健康个体内消除规律基本一致。常见不良反应有焦虑不安、皮肤瘙痒、皮疹、恶心、胃痛等,但停药后可自行消退,对本品过敏和有严重肾功能不全者禁用,肾功能不全者,使用本品时应十分谨慎,并减低剂量,

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB8328151.htm
[1] 肖艳丽等. 卡巴拉汀 —治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂. 中国药房.2002,13(9):563-565.
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[5] 吴家权等. 一种改进的卡巴拉汀制备工艺.中国药科大学学报. 2015,46( 4):421-425.
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[9] 周文,周序斌,韩文修主编. 最新药物手册.济南:山东科学技术出版社.2005.
[10] 刘贺之,龙卿,宋殿坤主编. 实用处方及非处方药物大全.北京:军事医学科学出版社.

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