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氧氟沙星

氧氟沙星(Ofloxacin)系第三代喹诺酮类药物, 又名氟嗪酸, 是在喹诺酮类分子结构的基本骨架均为氮(杂)双并环结构的基础上, 在X-8位为氟所取代, 同时增加子并环, 由日本第一制药株式会社于1982年开发, 属广谱抗菌药物, 对细菌、支原体及部分厌氧菌有效。用于治疗淋病、非淋球菌性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、盆腔炎。对皮肤组织感染、疖肿等均有效,对伤寒的治愈率接近100%。
氧氟沙星,化学名为9-氟-3-甲基-10-[ 4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶并[ 1, 2, 3-de ] [1,4]苯并嗪-6-羧酸,外观为黄色或灰黄色结晶性粉末, 无臭, 有苦味, 微溶于水、乙醇、丙酮、甲醇, 极易溶于冰醋酸。
喹诺酮类(Qu inolones)是人工合成的含4-喹诺酮母核为基本结构的抗菌药物, 自1962年美国Lesher得到第一个喹诺酮类药物-萘啶酸(Nalidixic acid)以来发展很快, 已广泛用于临床感染性疾病的治疗。从20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来, 氟喹诺酮类药物(Fluo roquino lone)的研究与开发, 引起了一场抗菌药物的革命, 出现了很多有临床价值的新药, 如氧氟沙星、环丙沙星、沙拉沙星、培氟沙星等, 成为临床主要的抗感染药物之一, 仅次于头孢菌素类和青霉素类药物, 与大环内酯类药物相当。

药理

1.药效学
作用机制 本药为第三代喹诺酮类抗菌药,作用机制同环丙沙星,通过作用于细菌DNA旋转酶A亚单位,抑制细菌DNA合成及复制,而致细菌死亡。在体外抗菌活性方面,对革兰阳性菌优于诺氟沙星,对嗜麦芽假单胞菌、恶臭假单胞菌、无硝不动杆菌比诺氟沙星强4~16倍;对支原体的作用与四环素相似;在革兰阴性菌中,对肠杆菌属的抗菌活性与环丙沙星相似或稍高,对其他非发酵革兰阴性菌的作用比诺氟沙星及庆大霉素强,但对铜绿假单胞菌的抗菌活性仅为诺氟沙星的1/2。细菌耐药性的产生与DNA旋转酶A亚单位的结构突变(高度耐药)和细菌细胞膜通透性改变 (低度耐药)有关。
抗菌谱 本药具有广谱抗菌活性,对肠杆菌属(大肠杆菌、枸橼酸杆菌、阴沟杆菌、产气杆菌等)、克雷伯菌属、变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟菌、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌、螺旋杆菌、弧菌属、耶尔森菌、莫拉菌属具有良好抗菌活性。对铜绿假单胞菌、分支杆菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌及粪肠球菌具有抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌敏感,对厌氧菌的抗菌活性较差。
2.药动学
本药口服吸收迅速且完全。口服200mg、300mg和 400mg后,1小时左右达血药浓度峰值,分别为2.47mg/L、4.37mg/ L和5.60mg/L,多次给药后约3日达稳态血药浓度。生物利用度为95%~100%,进食可轻微影响其吸收。本药吸收后在体内广泛分布,在全身各组织及体液中均可达到有效抗菌浓度。胆汁中药物浓度可达血药浓度的4~8倍;在肺、肾组织中也可达3倍以上; 骨、前列腺、皮肤软组织或体液中均可超过血药浓度;在脑脊液中浓度高,脑膜无炎症时可达血药浓度的30%~50%,有炎症时可达 70%~90%。蛋白结合率为20%~25%。少量(3%)在肝内代谢,口服24小时内从尿液中排出给药量的75%~90%(主要为原形药物,代谢物很少),可有少量药物以原形自粪便排出,其24小时和 48小时内累积排出量分别为给药量的1.6%和3.9%。本药可通过胎盘屏障,也可经乳汁分泌。消除半衰期约为4.7~7小时。

合成路线
以2, 3, 4, 5-四氟苯甲酰乙酸乙酯(2)为原料,经与原甲酸三乙酯反应得(3), (3)与2-氨基丙醇反应得(4),再经环化成(5)后,经酯水解,与N -甲基哌嗪缩合而得(1)。

氧氟沙星的合成路线
图1为氧氟沙星的合成路线

临床应用
本药可用于敏感菌所致的下列感染。
1.泌尿生殖系统感染,包括单纯性及复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋球菌尿道炎、宫颈炎(包括产酶株所致者)等。
2.呼吸系统感染,包括急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎及其他肺部感染等。
3.消化系统感染,包括胃肠道、胆管、腹腔的沙门菌属感染等。
4.骨、关节、皮肤软组织感染及败血症。
5.结核病,作为抗结核病的二线药物,多与异烟肼、利福平等合用。
6.五官科感染,如结膜炎、中耳炎、鼻窦炎、、牙周炎、冠周炎等。

注意事项
1.交叉过敏 本药与其他喹诺酮类药之间可能存在交叉过敏。
2.禁忌证 (1)对氟喹诺酮类药过敏者。(2)孕妇。
3.慎用 (1)患中枢神经系统疾病者(如癫、脑动脉硬化者)。(2)严重肾功能不全者。(3)严重肝功能减退者。
4.药物对儿童的影响 本药用于数种幼龄动物时,可致关节病变。18岁以下患者用药的安全性尚未确立,不宜使用。如细菌仅对氟喹诺酮类敏感,应在权衡利弊后慎用。
5.药物对老人的影响 老年患者多有肾功能减退,应减量给药。
6.药物对妊娠的影响 本药可通过胎盘屏障。动物实验未证实喹诺酮类药物有致畸作用,但孕妇用药的安全性尚未确定。鉴于本药可引起幼龄动物关节病变,孕妇禁用。美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。
7.药物对哺乳的影响 本药可分泌入乳汁,哺乳期妇女全身用药时,应暂停哺乳。
8.用药前后及用药时应当检查或监测,大肠杆菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见,应在用药前留取尿培养标本,参考细菌药敏试验结果调整用药。
9.由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见,应在给药前留取尿培养标本,参考细菌药敏结果调整用药。
10.本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生,宜多饮水,保持24小时排尿量在1200mL以上。
11.肾功能减退者,需根据肾功能调整给药剂量。
12.应用本品时应避免过度暴露于阳光,如发生光敏反应需停药。
13.肝功能减退时,如属重度(肝硬化腹水)可减少药物清除,血药浓度增高,肝、肾功能均减退者尤为明显,均需权衡利弊后应用,并调整剂量。

不良反应
本药不良反应发生率在常用的同类药物中相对较低。
1.消化系统 可有口干、食欲减退、腹部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。偶有血清氨基转移酶升高。
2.神经精神系统 可有头晕、头痛、嗜睡、失眠、眩晕,偶有癫发作、精神异常、烦躁不安、意识混乱、幻觉、震颤。长期大剂量应用可引起轻微精神障碍。
3.皮肤 可有皮疹、瘙痒等,光敏反应少见,偶有血管神经性水肿、中毒性表皮坏死松解(Lyell综合征)、重症多形性红斑(Ste- vens-Johnson综合征)。
4.血液 可有白细胞、血小板减少。
5.肌肉骨骼系统 偶见关节疼痛、肌肉痛、跟腱炎、跟腱断裂等。
6.泌尿生殖系统 可有血尿素氮、肌酸酐值升高,也有间质性肾炎(表现为血尿、发热、皮疹等)的报道。高剂量用药时可出现结晶尿。部分患者用药后出现外阴瘙痒、阴道分泌物增多。
7.其他 注射部位可有轻度一过性刺激症状,偶有静脉炎的报道。经耳给药后,偶有中耳疼痛及瘙痒感。经眼给药后,偶有一过性眼灼热、眼痛、不适、咽炎及畏光,罕见过敏、眼睑水肿、眼干燥及瘙痒。软膏局部涂抹后,偶有轻微刺激感。使用栓剂可出现局部不适及过敏。

药物相互作用
药物—药物相互作用
1.丙磺舒可减少本药自肾小管分泌约50%,合用时可因本药血药浓度升高而产生毒性。
2.尿碱化剂可减低本药在尿中的溶解度,导致结晶尿及肾毒性。
3.与茶碱类药物合用时,由于对细胞色素P450结合部位的竞争性抑制,导致茶碱类药物的肝清除减少,半衰期延长,血药浓度升高,出现茶碱中毒症状,如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等。本药与诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星等比较,对茶碱的代谢影响虽较小,但合用时仍应监测茶碱类药物血药浓度并调整剂量。
4.与环孢素合用,可使环孢素的血药浓度升高,应监测环孢素血药浓度,并调整剂量。
5.本药可使咖啡因清除减少,半衰期延长,并可产生中枢神经系统毒性。但与诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星等比较,本药对咖啡因的代谢影响较小。
6.与抗凝药(华法林等)合用时,虽对后者的抗凝作用增强较小,但也应监测患者的凝血酶原时间。
7.本药注射液与降压药、巴比妥类麻醉药合用,可引起血压突然下降。
8.与苯酮酸类药物(芬布芬等)、丙酸类解热镇痛药合用时,偶有引起痉挛的报道。
9.含铝、镁离子的抗酸药或铁剂可降低本药的吸收,使其疗效减弱。

给药说明
1.餐后服用可减少胃肠道反应。
2.本药注射剂仅用于缓慢静脉滴注,每200mg静滴时间不得少于30分钟。
3.本药大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生,宜多饮水,保持24小时排尿量在1200ml以上。
4.应用本药时应避免过度暴露于阳光下。如发生光敏反应或其他过敏反应,应立即停药。
5.本药滴耳液如药温过低,可致眩晕,故应使其温度接近体温。且本药滴耳液适用外耳道炎、中耳炎、鼓膜炎,若炎症已漫及鼓室周围时,除局部治疗外,应同时全身用药。
6.本药滴眼液适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染,只限于滴眼用,不能用于结膜下注射,也不可直接滴入前房内。细菌性结膜炎、角膜炎患者用药期间不宜戴角膜接触镜。
7.本药长期局部应用时,可能导致非感染微生物的过度生长 (如真菌),不宜长期使用。

【参考文献】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB7103599.htm
[1] 孙武勇,屈凌波,王云,刘文英.氧氟沙星人工抗原的合成与鉴定.2007,6(42).
[2] 马振友 主编.最新皮肤科药物手册.西安:世界图书出版公司西安分公司.2008.第67-68页.
[3] 唐建华,姜波,刘昌林,邓开峰. 氧氟沙星药物的研究进展. 2007, 41(9):29~ 33.
[4] 戚建军,田治明,李卓荣,郭惠元.氧氟沙星及其光学异构体的合成1998, 29( 6).
[5] 夏丽萍 主编.常用抗感染药物应用手册.天津:天津科学技术出版社.2008.第402-408页.
[6] 孙心君,李永华,刘星 主编.常用抗生素药物治疗学.天津:天津科学技术出版社.2009.

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氧氟沙星2016/4/29 14:38:08
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