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- CAS号:
- 905854-02-6
- 英文名:
- 3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-pyrrolidine-2,5-dione
- 英文别名:
- CS-74;Tivantinib;TIVANTINIB ARQ-197;ARQ 197, Tivantinib;ARQ197; ARQ-197; ARQ 197;Tivantinib/ARQ197/ARQ-197;3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-pyrrolidine-2,5-dione;RSYY3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-pyrrolidine-2,5-dione;(3R,4R)-3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dio;(3R,4R)-3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-2,5-pyrrolidinedione
- 中文名:
- (3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
- 中文别名:
- 化合物TIVANTINIB;替凡替尼 (ARQ 197);C-MET酪氨酸激酶抑制剂(TIVANTINIB);(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉)-4-(1H-吲哚)-2,5-吡咯烷二酮;RSYY(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
- CBNumber:
- CB82123239
- 分子式:
- C23H19N3O2
- 分子量:
- 369.42
- MOL File:
- 905854-02-6.mol
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(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮性质、用途与生产工艺
Tivantinib (ARQ 197)是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂,K
i为0.355 μM,对Ron几乎没有作用活性,对EGFR, InsR, PDGFRα和FGFR1/4没有抑制作用。Phase 3。
ARQ-197抑制HGF/c-met诱导的细胞反应。ARQ-197具有抗肿瘤活性,抑制A549, DBTRG和NCI-H441细胞增殖,IC50分别为0.38, 0.45, 0.29 μM。用ARQ-197处理,导致MAPK信号级联放大磷酸化降低,且阻断入侵和迁移。此外,没有内源性c-Met表达的NCI-H661细胞中c-Met异常表达,形成一种入侵表现型,也被ARQ-197抑制。加入浓度不断增加的ARQ-197不会明显影响ATP的K
m值,但是用0.5 μM ARQ-197处理c-Met,则降低c-Met的V
max值,降低3倍。ARQ-197降低V
max而不影响ATP的K
m值说明ARQ-197抑制c-Met是非ATP竞争抑制,也说明ARQ-197具有高度激酶选择性。ARQ-197抑制人类重组c-Met,具有恒定的K
i值,为355 nM。虽然使用过的ATP最高浓度为200 μM, 但是当ATP浓度为1 mM时,ARQ-197抑制c-Met效果不会降低。ARQ-197抑制c-Met磷酸化,且阻断下游c-Met信号通路。ARQ-197阻断组成型和配体调节的c-Met自磷酸化,通过增强c-Met活性, 反过来抑制下游c-Met效应器。ARQ-197作用于表达c-Met的人类癌细胞包括HT29, MKN-45, 和MDA-MB-231细胞,诱导caspase依赖的凋亡。
ARQ-197处理 HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三种移植瘤模型,肿瘤生长率分别降低66%,45%,和79%。ARQ-197按200 mg/kg剂量口服给药这三种移植瘤模型,显示体重都没有明显改变。药效学方面,ARQ-197作用于人类结肠移植瘤HT29,强抑制c-Met的磷酸化, ARQ-197按200 mg/kg剂量单独口服给药24小时后,c-Met自磷酸化强烈下降。总之,ARQ-197抑制人类c-Met依赖的移植瘤生长。
ARQ-197是第一个应用到晚期人类临床试验的c-Met选择性抑制剂。
Tivantinib (ARQ 197) 是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂,在无细胞试验中Ki为0.355 μM,对Ron几乎没有作用活性,对EGFR,InsR,PDGFRα和FGFR1/4没有抑制作用。Tivantinib (ARQ 197) 可诱导G2/M期细胞阻滞和凋亡。Phase 3。
Target | Value |
c-Met
(Cell-free assay)
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0.355 μM(Ki)
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ARQ-197抑制HGF/c-met诱导的细胞反应。ARQ-197具有抗肿瘤活性,抑制A549, DBTRG和NCI-H441细胞增殖,IC50分别为0.38, 0.45, 0.29 μM。用ARQ-197处理,导致MAPK信号级联放大磷酸化降低,且阻断入侵和迁移。此外,没有内源性c-Met表达的NCI-H661细胞中c-Met异常表达,形成一种入侵表现型,也被ARQ-197抑制。加入浓度不断增加的ARQ-197不会明显影响ATP的K
m
值,但是用0.5 μM ARQ-197处理c-Met,则降低c-Met的V
max
值,降低3倍。ARQ-197降低V
max
而不影响ATP的K
m
值说明ARQ-197抑制c-Met是非ATP竞争抑制,也说明ARQ-197具有高度激酶选择性。ARQ-197抑制人类重组c-Met,具有恒定的K
i
值,为355 nM。虽然使用过的ATP最高浓度为200 μM, 但是当ATP浓度为1 mM时,ARQ-197抑制c-Met效果不会降低。ARQ-197抑制c-Met磷酸化,且阻断下游c-Met信号通路。ARQ-197阻断组成型和配体调节的c-Met自磷酸化,通过增强c-Met活性, 反过来抑制下游c-Met效应器。ARQ-197作用于表达c-Met的人类癌细胞包括HT29, MKN-45, 和MDA-MB-231细胞,诱导caspase依赖的凋亡。
ARQ-197处理 HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三种移植瘤模型,肿瘤生长率分别降低66%,45%,和79%。ARQ-197按200 mg/kg剂量口服给药这三种移植瘤模型,显示体重都没有明显改变。药效学方面,ARQ-197作用于人类结肠移植瘤HT29,强抑制c-Met的磷酸化, ARQ-197按200 mg/kg剂量单独口服给药24小时后,c-Met自磷酸化强烈下降。总之,ARQ-197抑制人类c-Met依赖的移植瘤生长。
(3R,4R)-3-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-IJ]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮
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